artrita reumatoida diagnostic

ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA
• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata prin artrita cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple.

ARTRITA REUMATOIDA
• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice • AR este raspandita pe tot globul, • afecteaza toate grupurile etnice, •    •    • Incidenta este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani ramane constanta pana la aprox 75 ani la barbati este rara sub 45 ani Prevalenta bolii este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati, creste cu varsta. este de 2-2,5 ori mai mare la femei. Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.

ETIOPATOGENIE

ETIOLOGIE
• este multifactoriala • incomplet cunoscuta •    prezenta unor factori favorizanti: sexul, statusul hormonal, agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica

• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii • factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4

PATOGENIE
• incomplet elucidata • PR este determinata de un raspuns imun aberant favorizat de un factor din mediu, aparut la un individ cu o predispozitie genetica inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia articulatiei. • in patogenia PR este greu de identificat o succesiune riguroasa a evenimentelor, deoarece celulele si sistemele biologice implicate actioneaza complex, simultan si se desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea articulara

Procesele patologice fundamentale
AR precoce
PMN

Inflamatie
AR evolutiva
PMN Plasmocite

Hiperplazie sinoviala Hipertrofie sinoviocite

Neoangiogeneza

Ly B Ly T

Panus

Distructia osteo-cartilaginoasa

Localizarea proceselor patologice
Periferic Sinovita Ser Sistemic

ELEMENTELE CELULARE
• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like) • macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid • limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid; • polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral; • celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in tesutul sinovial; • fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.

Rolul Ly T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric distructie osteo-cartilaginoasa

Activarea ly T
SEMNAL I antigen SEMNAL II Co-stimulare CD28

Activare Ly T

Rolul Ly B
productie citokine prezentare antigen productie anticorpi activare complement

INFLAMATIE distructie cartilaj eroziuni osoase

activare complement

SISTEMELE BIOLOGICE UMORALE
• • • • • citokine imunoglobuline sistemul complementului sistemele coagularii si fibrinolizei produsii acidului arahidonic, prostaglandine, leucotriene si tromboxani • produsii din metabolismul kininelor • matrixmetaloproteinaze • factorii de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.

Citokine
• Raspuns Th1: IL-2, IFN gama,TNF alfa • ALTE CITOKINE: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, etc • Caracteristic: dezechilibrul intre CK pro- si anti-inflamatorii si factorii de neutralizare, receptor antagonist si receptor solubil

BALANTA CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii

IL-1 si TNF-a: CK “PIVOT”
Venule endoteliale inalte
OS
O steo b O s t e o c la s ts

Membrana sinoviala Capsula

IL-8 PGE2 IL-6

C a rtila j

Spatiu articular

TNF

IL1

neutrofile

N e ut r p h ils

condrocite

Panus

osteoblast

osteoclast

Bone
PGE2 = prostaglandin-E2
Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.

IL-1 – rol central
IL-1
Activare monocite/ Induce proliferare macrofage fibroblast

Activare condrocite

Activare osteoclaste

INFLAMATIE

FORMARE PANUS SINOVIAL

DISTRUCTIE CARTILAJ

RESORBTIE OSOASA

Mf

TNF alfa
Efect pe vase -up-reglare R adeziune: ICAM1, VCAM1, E-selectina via activare NF-kB -Stimulare angiogeneza -Creste activ procoagulanta a endoteliului Efect pe mediatori Efect pe celule -Activare Ly , PMN -Proliferare fibroblasti -Sinteza CK proinflam -Sinteza chemokine proinflam -Pg (PgE2), LT, PAF, NO, rad O -Sinteza MMP -Altele: durere, febra,

Central Role of TNFα in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala , AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular cu mediul citokinic local.

•

etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala; etapa intermediara produsa prin activarea celulei T( CD4 +) , interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNFα ) , productia de FR etc.. corespunde sinovitei infiltrativ –proliferative, caracterizata prin acumulare celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza . etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele fibroblast – like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a osteoclastelor

•     •

“hallmark-ul” in AR = “structural damage” distructia articulara ireversibila

• dizabilitate handicap moarte prematura

DIAGNOSTIC CLINIC

ISTORIC
 istoric familial de AR  istoricul afectiunii articulare:  debut: insidios (60-65%), acut/subacut (15-20%), mono-/oligo-articular, reumatism palindromic  tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie, aditivitate  evolutia: cronica (> 6 sapt)

EXAMEN FIZIC-ARTICULAR
SIMPTOME ARTICULARE durere artic. tip inflamator tumefiere articulara redoare matinala>30min impotenta functionala SIMPTOME NESPECIFICE astenie subfebrilitate/febra inapetenta MODIFICARI OBIECTIVE mana reumatoida picior reumatoid genunchi reumatoid coxita reumatoida subluxatia atlanto-axoidiana

MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP degete “fuziforme” atrofie interososi dorsali tenosinovita
TUMEFIERE RC,MCF, IFP

DEVIERE CUBITALA DEGETE DEGETE Z” POLICE “IN “FUZIFORME”

MANA REUMATOIDA
deformare: deviere radiala carp
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
ATROFIE INTEROSOSI DEVIERE CUBITALA DEGETE

deviere cubitala degete police “in Z” police “in baioneta”
DEVIERE CUBITALA DEGETE POLICE “IN Z”

MANA REUMATOIDA
degete “in gat de lebada” degete “in butoniera” degete “in ciocan”
DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

artrita mutilanta

DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

DEGETE “IN BUTONIERA” NODULI REUMATOIZI

ARTRITA MUTILANTA

PICIOR REUMATOID
DEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF

PICIOR TRIUNGHIULAR

GENUNCHI REUMATOID
tumefiere articulara chist Baker deformare: genu flexum genu valgum genu varum
CHIST BAKER TUMEFIERE GENUNCHI

ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA SUBACROMIALA

BURSITA OLECRANIANA NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
• TEGUMENTE: Noduli reumatoizi
 20-35% cazuri  in formele de boala erozive, agresive, seropozitive  noduli subcutanati, de consistenta variabila, mobili/ficsi  localizare: olecran, ulna proximal, burse, tendoane, laringe, sclere, cord, pulmon, rinichi NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)
• TEGUMENTE Vasculita  frecventa la barbati  in forme de boala erozive, severe  clinic:  ulceratii cutanate  purpura palpabila  arterita distala cu eroziuni/ulceratii/gangrena  arterita viscerala

EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)
• APARAT RESPIRATOR  pleurezie  fibroza pulmonara difuza  noduli pulmonari-periferie/lobi superiori  pneumotorax  bronsiolita  arterita vase pulmonare: HTAP  sdr Caplan (pneumoconioza+AR)

FIBROZA PULMONARA

NODULI PULMONARI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
• APARAT CARDIO-VASCULAR pericardita miocardita: tulb de ritm/conducere endocardita: stenoza/insuficienta valvulara (aorta) vasculita coronariana: angina pectorala/infarct miocardic

EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)
• SISTEM NEUROLOGIC polinevrita senzitivo-motorie mononevrita multiplex sdr de canal carpian compresie medulara

SDR CANAL CARPIAN

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)
• OCULAR  keratoconjunctivita sicca (30%)  irita/iridociclita  episclerita/sclerita  scleromalacie perforans  vasculita retiniana

EPISCLERITA

SCLERITA

SCLEROMALACIE PERFORANS

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
• APARAT RENAL  vasculita  noduli reumatoizi parenchim renal  amiloidoza • APARAT DIGESTIV  vasculita mezenterica  splenomegalie (+neutropenie +/- hepatomegalie,adenopatie, anemie, trombocitopenie = sdr Felty)

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
• SISTEM OSOS  osteoporoza juxtaarticulara  osteoporoza sistemica  osteonecroza aseptica • SISTEM MUSCULAR  miopatie de inactivitate  miopatie corticoid-indusa  miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA

DIAGNOSTIC PARACLINIC

DIAGNOSTIC PARACLINIC
• • • • • • • • • reactanti de faza acuta bilant hematologic teste functionale hepatice si renale sindrom imunologic examen lichid sinovial bilant metabolism glucidic si lipidic bilant fosfo-calcic markeri formare/resorbtie osoasa bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf toracica; Eco articulara; IRM articular

REACTANTII DE FAZA ACUTA
VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,
amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc
► stabilirea

activitatii bolii (DAS) ► monitorizarea evolutiei bolii ► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20,
50, 70)
► evaluarea

prognosticului

VSH si CRP
• • • • - RFA nespecifici, sensibili, accesibili - permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie - permit monitorizarea activitatii bolii - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu progresie Rg la 6 si 12 luni
CRP met. de determinare: nefelometrie, ELISA se coreleaza mai bine cu activitatea bolii valoare prognostica (% scazuta este
asociata cu o probabilitate scazuta de aparitie a eroziunilor osoase)

VSH met. de determinare: Wintrobe / Westergren (mm/1h)  crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri  N in 10% din cazuri, nu exclude dg  reflecta activitatea bolii in ultimele saptamani

reflecta activit. bolii pe termen scurt

BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara) sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF), reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla Leucocite: normale crescute: infectie, postcorticoterapie scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie) Trombocite: normale crescute: in cadrul activitatii bolii scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar

ANEMIA DIN AR
• • • • manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri) se coreleaza cu activitatea bolii de obicei este usoara sau medie mecanisme multiple

• tipuri :  anemie cronica inflamatorie (normocroma, normocitara, sideremia N/scazuta CTLF↓, indice saturare transferina crescut)  anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF ↑, indice saturare transferina scazut)  anemie aplastica → tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA)  anemie hemolitica autoimuna – rar  anemia din sindromul Felty

SINDROMUL IMUNOLOGIC
factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari totali, imunelectroforeza, complement total; Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA, serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP diagnostic diferential in AR precoce: serologie Borelia burgdorferi, Parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA, pANCA aprecierea severitatii bolii: Ac antiCCP, ANA totali diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac antiADNdc (terapia antiTNFalfa)

FACTORUL REUMATOID
• • • • • • • • nespecific titru crescut la debut in 30% din cazuri titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la debut) marker de diagnostic se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii asociat cu manifestari extraarticulare are valoare prognostica prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste specificitate pt. AR

FACTORUL REUMATOID
•     metode de determinare: aglutinare (Latex, Waaler Rose) identifica FR tip Ig M nefelometrie RIA (radiommunossay) ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)
izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:  tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca, vasculita)  tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita)  tip Ig E: manifestari extraarticulare  tip Ig M: factor de prognostic

ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC CITRULINAT (CCP)
 au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta  preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani diagnostic precoce  au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid progresive  marker de diagnostic si prognostic  nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare  permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic

ANTICORPII ANTINUCLEARI

 asociati cu formele active, severe de boala  20% din cazuri  ANA tip Ig M  corelat cu titrul crescut al FR

TESTE FUNCTIONALE HEPATICE
TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza alcalina
diagnostic co-morbiditati evaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ,
AZA)

TESTE FUNCTIONALE RENALE
uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar urina “speciale”: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis
evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP, diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)

BILANT METABOLISM GLUCIDIC SI LIPIDIC
glicemie, lipide totale, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, TTGO, glicozurie

 diagnostic co-morbiditati  diagnostic complicatii: ATS  evaluare efecte secundare medicamentoase: CS

EXAMEN LICHID SINOVIAL
examen macroscopic, citologic, biochimic, imunologic
 diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular)  diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina
      lichid serocitrin exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite FR titru crescut complement scazut testul cheagului de mucina negativ

Osteoporoza juxtarticulara

Eroziuni si scleroza in std avansate

Eroziuni marginale

Eroziuni precoce (IRM)

Serial X-rays of a knee in RA

Subluxatie atlanto-axiala

Fibroza pulmonara

Sdr Caplan

Noduli reumatoizi pulmonar

DIAGNOSTIC POZITIV

DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE AR, 1987
1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani 2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP, MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani 3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani 4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani 5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic 6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali 7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

AR PRECOCE (“EARLY”)
• in primele 3-6 luni crt de clasificare nu pot fi aplicate • CRITERII AR PRECOCE:  cel putin 3 articulatii tumefiate  afectarea MCF si/sau MTF cu test squeeze +  redoare matinala ≥ 30 min
TEST SQUEEZE

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
 in caz de monoartrita cronica:
• • • • • • • • • • • artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza artrita reactiva sarcoidoza spondilartrita-debut periferic artroza reactivata hidartroza recurenta osteonecroza aseptica distrofia simpatica reflexa artropatia neuropata Charcot sinovita vilonodulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)
 in caz de poliartrita cronica simetrica aditiva: • • • • • • • • • LES sdr Sjogren polimiozita boala mixta de tesut conjunctiv artrita psoriazica-forma poliarticulara condrocalcinoza-forma pseudoreumatoida artroza maini (poliartroza) guta poliarticulara artrita virala: parvovirus B19, HIV, hepatita B/C

ARTROPATIE JACOUD

ARTRITA PSORIAZICAFORMA POLIARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)
 in caz de oligo-/poliartrita cronica asimetrica: • artrita psoriazica-forma oligoarticulara • artroza maini (poliartroza) • artropatia sarcoida cronica • artrita reactiva • artrita enteropatica • guta-forma poliarticulara • pseudoguta

POLIARTROZA

ARTRITA PSORIAZICAFORMA OLIGOARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)
 in caz de poliartrita cronica cu manifestari sistemice: • • • • LES artrita reactiva artrita virala boala Still a adultului

FORME CLINICE

FORME CLINICE (I)
 clasificare in functie de: • • • • • • crt evolutiv, crt imunologic, crt activitatii bolii, crt raspunsului la tratament, crt clinico-radiologic, crt clinico-functional.

FORME CLINICE (II)
 crt evolutiv:
• AR precoce (“early”) vs avansata (“established”)

 crt imunologic:
• AR seropozitiva vs seronegativa • AR antiCCP pozitiva vs antiCCP negativa

FORME CLINICE (III)
 crt. activitatii bolii (DAS28): forma usor/moderat/sever activa

•

 crt. raspunsului la tratament (crt EULAR, ACR) remisiune • raspuns partial • fara raspuns (“non-responder” primar vs “non-responder” secundar). •

FORME CLINICE (IV)
 crt clinico-radiologic:
Std II, moderat: Std I, precoce:
aspect Rx normal +/- osteoporoza
osteoporoza Rx +/- distructii osoase atrofie musculara limitarea miscarilor articulare absenta deformarilor articulare +/- leziuni de parti moi, noduli reumatoizi, tenosinovite

Std III, sever: Std IV, terminal:
osteoporoza, distructiile osului si cartilajului deformare articulara cu subluxatii, deviere ulnara sau hiperextensie atrofie musculara marcata si extinsa prezenta de noduli reumatoizi si tenosinovite.

crt std III fibroza articulara si anchiloza

FORME CLINICE (V)
 crt. clinico-functional Steinbroker • clasa I: activitate fizica normala • clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare • clasa III: capacitate functionala limitata la autoingrijire • clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu rotile, incapacitate de autoingrijire.

EVOLUTIE

EVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
Inflamatie Disabilitate Radiologic

SEVERITATE
0

© ACR

5

10

15

20

25

30

DURATA BOLII (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886 Photo: Copyright © American College of Rheumatology.

FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

• sexul feminin; la debut; • vârsta avansată (HLA DRB1*04); • terenul genetic articulaţii (mici şi mari); • interesarea > 12 important (HAQ > 1 la un an de la • deficit functional debut); • manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc); • eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut); • titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi antiCCP; • cresterea reactanţilor de fază acută; • nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut

TRATAMENT

TRATAMENT MEDICAMENTOS
• baza abordarii terapeutice in AR • Obiective: prevenire si stoparea procesului distructiv articular si a deformarilor mentinerea functiei articulare si a calitatii vietii prevenirea handicapului fizic si a riscului de deces prematur

REMISIUNEA - UN ŢEL REALIZABIL
DIAGNOSTIC PRECOCE crt ACR
TRATAMENT

REMISIUNE COMPLETA clinica si Rx sau SCADEREA ACTIV BOLII

DMARDs terapie biologica educational/kinetoterapic ocupational/ortopedic

MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII DAS28, DAS44, ACR70, SDAI HAQ, evaluare pacient/medic

REMISIUNEA posibila daca:
 TRATAMENT: precoce, agresiv, intensiv, sustinut, adaptat:
o stadiului PR:
* precoce – “early” * avansat/definit – “established” * final – “end”

o o o o

activitatii si severitatii bolii prezentei factorilor de prognostic negativ raspunsului la terapiile anterioare prezentei co-morbiditatilor

 MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII: DAS28, DAS44, SDAI, ACR70, HAQ, evaluare pacient /medic, durere–VAS

TRATAMENT PRECOCE
debut
Deficit functional sever

avansat

stadiu final

Distructie articulara Dizabilitate

“fereastra oportuna” primele 6 luni

Deces prematur

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com

• SMARD- symptom modifying antirheumatic drugs: AINS si CS • DMARD - disease modifying antirheumatic drugs: saruri de aur, antimalarice de sinteza, sulfasalazina, D-penicilamina, metotrexat, leflunomid, azatioprina, ciclofosfamida • TERAPIA BIOLOGICA: antiTNF alfa, antiIL1, antiCD20, etc

SMARD
• AINS-tratament simptomatic  Controleaza durerea si tumefactia articulara  Amelioreaza usor sdr biologic inflamator nespecific  Nu influenteaza eroziunile articulare si progresia bolii  Nu influenteaza manif extraarticulare  Risc crescut de rct adverse  Asociate intotdeauna unui DMARD • AINS neselective • AINS selective • AINS specifice

SMARD
• CORTICOTERAPIA Sistemica  In doze mici (PDN 7,5-10mg/zi) si pe termen scurt la inceputul initierii terapiei remisive, pana la instalarea efectului acesteia=bridge therapy  In doza foarte scazuta (PDN 5010mg/zi) pe termen lung in forme active care nu raspund suficient la terapia remisiva.  In doza mare (PDN 0,5-1mg/kgc/zi) pe termen scurt in caz de toxicitate medicamentoasa (leucopenie dupa MTX), vasculita, Locala-in formele mono-/oligoarticulare

DMARD
• METOTREXAT  cel mai utilizat agent remisiv-standard de aur  analog structural de acid folic  inhiba dihidrofolat reductaza-----inhiba sinteza sinteza metabolitilor purinici si a acizilor nucleici  inhiba expansiunea clonala a Ly T si B  creste conc adenozinei…..efect antiinflamator  scade sinteza de CK  inhiba angiogeneza si proliferarea cel endoteliale.

 7,5-25mg/sapt, po sau im  efect terapeutic la 4-6 sapt

DMARD
• METOTREXAT-efecte secundare Hepatice Pulmonare Hematologice Mucoase: aftoza, stomatita Digestive Cutanate MONITORIZARE lunara a HLG, creatininei, transaminaze, proteine serice

DMARD
• LEFLUNOMID Inhiba dihidro-orotat dehidrogenaza….blocarea proliferarii limfocitelor Inhiba actiunea CK 20mg/zi, po Efect terapeutic in 4 sapt Reactii adverse: Hepatice Digestive Hematologice Cutanate Cardiovasculare: HTA usoara MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina serica

DMARD
• SALAZOPIRINA Antiinflamator (prin ac 5 amino salicilic) Antibacterian (prin sulfapiridina) Imunomodulator 2-3g/zi Efecte secundare: hepatice, hematologice, digestive, cutanate MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina

DMARDs
Agent
Azatioprina Ciclosporina Saruri aur oral Saruri aur parenteral Hidroxicloroquine Leflunomid Metotrexat D-Penicilamin Sulfasalazina

Doza recomandata *
1.0-2.5 mg/kg/zi 2.5-4.0 mg/kg/zi 6-9 mg/zi 25-50 mg la 2-4 sapt 200-400 mg/zi 20 mg/zi 7.5-20 mg/sapt 125-750 mg/zi

0.5-3.0 g/zi *Physicians’ Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

Selection of an Initial DMARD
Agent
Azathioprine

Time to benefit
2-3 months

Potential toxicity
Moderate

Toxicities to monitor
Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemia Myelosuppression, rash, proteinuria, gastrointestinal Myelosuppression, rash proteinuria Macular damage Hepatotoxicity, gastrointestinal Hepatotoxicity, pulmonary, myelosuppression Myelosuppression, proteinuria Myelosuppression,

Cyclosporin Gold, oral

4-8 weeks 4-6 months

High Low Moderate

Gold, parenteral 3-6 months Hydroxychloroquine months 2-4 Leflunomide 4-8 weeks Methotrexate
D-Penicillamine

Low Low Moderate

1-3 months 3-6 months High 1-3 months Low

Sulfasalazine

DMARD
• MONOTERAPIE • TERAPIE COMBINATA MTX+SSZ MTX+LEF+HCQ MTX+HCQ SSZ+HCQ+LEF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα
• Anticorpi monoclonali  INFLIXIMAB (REMICADE®)  ADALIMUMAB (HUMIRA®) • Receptori solubili  ETANERCEPT (ENBREL®)

ANTI TNFα-MECANISM DE ACTIUNE
    Down-regleaza alti mediatori inflamatori: CK: IL-1, IL-6, GM-CSF chemokine: IL-8, RANTES alti mediatori: MMPs, PG E2, PDGF

 Influenteaza functia vasculara, traficul si activarea leucocitelor:  expresia si functia moleculelor de adeziune  angiogeneza  Influenteaza functia sistemului imun:  expresia TLR2/4  Moduleaza functia celulelor imunocompetente (macrofage, Ly T)  creste nr si functia Ly T reglatorii  influenteaza fenotipul Ly Th1/ Th2 si secretia de CK
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

INFLIXIMAB (REMICADE®)
• Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1  origine murinica (25%)-contine situsul de legare pentru TNFα  origine umana-responsabila de functiile efectoare • leaga TNFα solubil si membranar • are inalta afinitate si specificitate

INFLIXIMAB (REMICADE®)
• se adm. in combinatie cu MTX- efect sinergic
 prelungeste durata remisiunii  inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice

• doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la 8 saptamani interval • raspuns insuficient:  se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau
 se poate micsora intervalul dintre administrari la 4-6 sapt

ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• Ac monoclonal tip Ig G1 complet uman • mare afinitate si specificitate pentru TNFα

ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval • adm. in monoterapie sau terapie combinata (+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns inadecvat la DMARDs • fara rct alergice si aparitia Ac ( rar – anticorp “umani-anti-umani”

ETANERCEPT (ENBREL®)
• proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica formata prin combinarea a 2 lanturi identice ale R TNFα p75 (tip II) cu fragmente Fc al Ig G1 umane • leaga TNFα solubil • poate lega si TNFβ

ETANERCEPT (ENBREL®)
• doza: 25mg x 2/sapt sau 50mg/sapt, sc • in monoterapie sau in terapie combinata (+MTX) • rct adverse: asemanatoare INF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα IN AR
• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:  screening TBC: test PPD si Rg toracica  screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC, HIV  excluderea neoplaziei, boli demielinizante  excluderea fen autoimune asociate – Ac anti ADN dc

TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII
• FDA:  AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs • Romania: – AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima: • AR activa – ≥ 5 articulatii “active”

+
– 2 din 3: » Redoare matinala > 60 minute » VSH > 28mm/h » CRP > 20 mg/l • lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX, dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima

TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII
• LES • Scleroza multipla • Nevrita optica • Infectii active/ cronice/ recurente • Antecedente de tuberculoza sau test PPD pozitiv • Insuficienta cardiaca cronica severa

REACTII ADVERSE
• • • • • • • • • reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune, dispnee – infliximab infectii – reactivarea tuberculozei – toate anti TNFα hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen lupus-like)-infliximab fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii fen digestive: greata , diaree fen neurologice: sdr demielinizante fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie neoplazii: limfoame

RITUXIMAB
• Ac monoclonal chimeric anti CD20 de pe suprafata Ly B • Indicat la cei cu forme medii sau severe de AR care au indicatie de terapie biologica si au avut un raspuns inadecvat la 1 sau mai multi ag biologici • 1000mg, piv cu repetarea adm la 2 sapt + MTX • Inaintea piv se adm 100mg metilprednisolon iv