Side Effects

Toxicities of HIV Treatment
Colebunders Bob
SCART 2005
ITM Antwerp

objective
Untuk Mengetahui:


Major side effects dari ARV



Cara mengatasi efek samping ARV

NRTIs: Mitochondrial toxicity

• Menghambat DNA polymerasegamma, enzyme yg
bertanggung jawab untuk
produksi mitochondrial DNA
• Mitochondrial DNA deplesi and
disfungsi

Mitochondrial dysfungsi karena
NRTIs
 Neuromuscular:
 polyneuropathy ddC, ddI, d4T
 myopathy ZDV, ddI
 cardiomyopathy ZDV, ddC, ddI
 Hepatic:
 steatosis, lactic acidosis ZDV,ddI,d4T,ddC
 gastro-intestinal:
 pancreatitis ddI, d4T
 hematological:
 pancytopenias ZDV
 nephrological:
 prox. renal tubular dysfunction TDF
 metabolic
 lipodystrophy d4T

Peripheral neuropathy


Insiden: 5-10%



Diasosiasikan dengan:
 NRTI therapy, “d” drugs especially
 Lamanya pengobatan



Other associations:
 Lower CD4 count
 Other drugs
 Alcohol



Gejala utama: Baal (numbness), tingling, Nyeri
shooting yg episodic
Berkurangnya sensasi vibrasi, absent AJ



Peripheral neuropathy
 AIDS

distal sensory polyneuropathy (DSP)
common
 >30% dari

pasien,  pada CD4 yg rendah
 Gejala berupa distal paraesthesia, dimulai dari jari
kari bergerak kearah proximal

 Neuropati

sama

karena NRTI mempunyai gejala yg

Peripheral neuropathy-Penanganan
 Stop

obat yg dicurigai
 Menurunkan dosis dari obat yg di curigai
 Obati symptom dgn
 NSAIDS,

acetaminophen
 Amitriptyline
 Gabapentin
 Nerve growth factor
 Cari

dan atasi penyebab lain spt: HIV,
alcohol, diabetes, INH, nutritional
 Membutuhkan waktu lama untuk pulih

Pancreatitis
 Ditemukan

pada fase AIDS

(5-20%)
 Sering subclinis

 Ditandai

dengan nyeri abdominal ,mual dan
muntah serta sub febris

Pancreatitis
 NRTIs,

Diasosiasikan dengan ddI, ddC

 Insiden

karena ddI dilaporkan 2-3%

 +/-

10% of dari total kasus bersifat fatal

Pancreatitis: risk factors lainnya
 OIs

(eg: CMV, MAC, TB), malignancies,
 ↑ triglycerides,
 alcohol
 Obesity
 Gallstones
 Obat: Pentamidine, HU

Pancreatitis: Pengobatan
Hentikan

obat yg dicurigai

Symtomatic
OI

harus ditangani secara agresif
karena akan memperburuk
prognosis

Hepatic steatosis
 Terjadi

pada semua NRTIs
 Histology: micro (macro) vesicular
steatosis
 Hepatomegaly
 Keluhan GI tract
Anorexia
Mual, Muntah
Nyeri Abdomen
Ascites

Hepatic steatosis
8

- 21% lactic acidosis; 1-3% symptomatic
 Enzim hati 
 AST/ALT ( ringan - moderate)
 Bilirubin (jarang)
 Waktu yg diperlukan utk pulih: Rata = 3 bulan
dengan penghentian NRTI (dapat s/d 12 )
 Risk factors: Kehamilan, Lama penggunaan NRTI ,
d4T >NRTI yg lain?

ddI and d4T Pada Kehamilan
 Fatal

lactic acidosis pernah dilaporkan

 Dilaporkan

pula non-fatal lactic acidosis,
pancreatitis, and hepatic failure

 Digunakan

Jika didapat keuntungan yang
jelas dibanding dengan resiko

Normal
Range

p
m
y
S

Lactate
(mmol/L)

s
m
to

Ac

ido

sis

Hyperlactatemia:
Clinical Syndrom

1
2
3
4
5
6
Decompensated or
Compensated or
asymptomatic hyperlactatemia symptomatic lactic acidosis /
 Chronic
hepatic steatosis






Stable over time
HCO3  20 mmol/L
Normal Anion Gap
Common
Risk factors-NRTIs, (d4T>ZDV)







Rapidly progressive
Life-threatening Rare
HCO3 <20 mmol/L
Increased Anion Gap
Risks: women, HCV/HBV coinfection, liver disease

Relasi Antara Serum Lactate and
Mortality (n=60; 34 deaths)

Falco V et.al. CID 2002; 34:838-46.

Lactic Acidosis Syndrome
 Fatigue,

Malaise, Weakness
 Keluhan GI tract
 Anorexia
 Mual,

Muntah
 Nyeri dan distensi abdomen
 Diare
 Dyspnea
 Cardiac

arrhythmia
 Multi-organ failure
✟

Anion gap
 Anion

Gap = + ions minus (- ions)
= (Na +K)- (CL +HCO3)

 Anion

Gap  =↓ bicarbonate (HCO3-)

Kadar Laktat Dan Anion Gap*
Anion Gap

Lactate
<2
2–5
5 – 10
> 10

< 16

> 16

77%
69%
37%
18%

23%
31%
63%
82%

*Based on 971 patient values from Johns Hopkins

Lactic Acidosis - Penanganan
 Lactate

Level

>

10
 5 – 10
2 – 5

Stop NRTI
Stop NRTI cessation Jika
symptomatik
Cari Penyebab lain, Pertimbangkan
 Support failing organs; alkalinize,
penghentian NRTI
 L-carnitine,

Vit C, riboflavin, thiamine (Semua belum terbukti)

Lactic acidosis - Penanganan
Improvement in lactate levels and GI
symptoms in symptomatic patients who
switch from d4T to either abacavir or AZT

Lonergan J. 3rd Inter. Workshop on ADRs, Oct, 2001.
John M, et.al. AIDS 2001; 15:717-23.

Lipodystrophy Sindrom:
NRTIs vs PIs
PIs

NRTIs

d4T>ZDV
other NRTIs?

Lactic acid

SC fat wasting
TG
Buffalo hump

Intra-abdominal fat
Cholesterol
TG
Insulin resistance

John M, et al. Antiviral Therapy. 2001; 6: 9-20.

Myopathy
 Insiden:

5-20%
(Diasosiasikan dgn
lamanya pengobatan)

 AZT >

other NRTIs

Myopathy
 Fatigue,

myalgia, proximal weakness, dan

wasting
  CPK, EMG mungkin normal
 Abnormal mitochondria

Myopathy
Dpt

terjadi pada semua
stadium infeksi HIV

HIV
muscle
fibre

& ZDV myopathi sulit
dibedakan

Miopati
mitochondria

karena AZT
bersifat reversible

Cardiomyopathy
 Disebabkan

HIV

pula karena infeksi

 ddC,

ZDV dan ddI
 Dilatasi otot Jantung
 Insiden :< 1%

 Terjadi

karena otot jantung
membutuhkan energi yg besar
dan mempunyai banyak
mitokondria

Rash

Nevirapine hypersensitivity

Faktor Prediksi NVP rash
(♀ > ♂; RR 4.85-8.31)
CD4 count/stadium penyakit
Pengalaman terapi
Ethnis (hispanics dan orientals)
Riwayat alergi sulphur (RR 5)
Gender

Rash: Profile of different NNRTIs
EFV

NVP

28%

35%

Incidence of severe (Grade 3/4)
rash

0.7%

6.6%

Incidence of Steven Johnson’s
syndrome

0.1%

Treatment discontinuations due to rash

1.7%

Total incidence of rash
(all grades/causes)

Data are based on submission to FDA (DLV) and EU (NVP, EFV)

0.3%
7.0%

Depigmentation setelah minor
nevirapine rash, nevirapine was never
stopped

Stevens Johnson

TEN

Pencegahan NVP rash
 What

works:

 Eskalasi
 bd

dosis(200 od lalu 200 bd)

vs od

 Tidak

berfungsi:

 corticosteroid
 antihistamine

Penatalaksanaan dari NVP rash
 Ringan-sedang:
 teruskan
 Pertimbangan

untuk tidak eskalasi dosis
 Berikan anti-histamines (steroids?)
 Berat

atau sistemik:

 Stop

 Rubah


obat

ke obat lain (efavirenz)

50 % rash menurun

Stevens-Johnson syndrome
 NVP >>

dibanding obat
HIV lainnya

 Insiden

0.3% (non-HIV
0.001%)

 Mortality

5-15%

 Penanganan:

supportive,
stop/ganti NVP

Penanganan
Stevens-Johnson syndrome
Tetes mata
 Tetes mata tanpa
dexamethasone preservative
0.1% stp jam
 Tetes mata tanpa hypromellose
preservative stp jam
 Tetes mata tanpa preservative
chloramphenicol
Obat kumur
 Gelclair® oral gel tds
 Tablet betamethasone 0.5mg
dilarutkan dlm 10 cc air sbg
obat kumur 2X sehari.
 beclomethasone atau pulmicort
inhaler spray mulut 3X sehari

Skin



yellow soft paraffin
Dermol® 500

Steroids


oral prednisolone 30mg od

Antihistamine


chlorpheniramine 4mg tds and
8mg malam

Drug Hypersensitivitas
 +/-

100 x lebih sering pada HIV
 Semua NNRTIs
 Abacavir
 Amprenavir
 Septrin
 Biasanya terjadi pada awal pengobatany
 +/- 50% menghilang jika pengobatan
diteruskan
 Demam , pe  enzim hati, Mucosal
involvement
 Supportive: antipruritic, antipyretic
 Glucocorticoid tidak utk pencegahan

Kronik cotrimoxazole rash

Abacavir hypersensitivity
reaction
 Terjadi

pada 3 - 5% dari pasien

 Biasanya

terjadi pada 4 - 6 mgg pada
awal terapi (median onset: 11 hari)

Time to onset of 624 cases of ABC
HSR
60

93% of reported cases occurred
within the first 6 weeks
of initiating ABC

Number of cases

50
40
30
20
10
0

1

8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134 141 148 155 162 169 176

Days

One additional ABC HSR reported
at 318 days

Abacavir HSR: Gambaran klinis
rash
 Demam
 URT symptom
 lymphopenia
 Abnormaliti enzim hati


Abacavir hypersensitivity: risk
factors
Caucasian

atau hispanic

♀
Jumlah

CD4 yg tinggi

Penanganan abacavir HSR
 Stop

Obat (if diagnosis strongly suspected)

 Gejala

akan membaik segera setelah
penghentian pengobatan

 JANGAN

re-challenge

Number of deaths on primary exposure = 0
Number of deaths in total = 7
Number of patient years = 3.1 million

Hepatotoxisitas
 Berhubungan

dgn semua ARVS

 ritonavir, NNRTIs

(terutma : NVP)

 Etiologi:
 direct

hepatotoxicity
 immune reconstitution
 Berhubungan
 hepatitis

dgn:

co-infection (C and B)
 CD4  (NVP)

Drug-Related hepatotoxicity:
faktor lain yg perlu dipertimbangkan
 Alcohol
 Viral

infeksi: hepatitis virus, CMV, EBV
 Nonalcoholic steato-hepatitis
 Penyakit jantung (congestive heart failure)
 Pengobatan lain yg digunakan ( herbal)

NVP Dan Kehamilan
Dilaporkan adanya kasus fatal karena
fulminant hepatitis pada Bumil yg
mendapat NVP, khususnya
-black Africans
-Jumlah CD4 yg tinggi
-concomitant hepatitis

Lyons F, et al. 2nd IAS, Paris 2003; #LB27.

Penanganan dari abnormal LFT
 HAART atau

underlying disease?
 “Immune reconstitution” atau AE?
 Hindari

penggunaan obat yg bersifat
hepatotoxic pada co-infeksi
 Stop jika >10x; Pertimbangkan Jika >5x
 Jangan

Gunakan NVP pada PEP

Lipodystrophy : Gambaran klinis
Fat atrophy

Fat accumulation

 Wajah



 Buccal/Temporal
 Lengan/Tungkai



 Prominent



veins

 Pantan
 Abdomen



 Subcutaneous
 Kehilangan

BB

Abdomen
 Visceral
Pembesaran payudara
Thorax dan cervical
anterior
Local collections
 Buffalo hump
 Lipomatosis

Komponen dari
Lipodystrophy Syndrome

1

Lipid
abnormalitas

Dysregulation
of glucose
metabolism

Fat
accumulation

Fat
atrophy

atau lebih dari syndrom?
 1 etiologi atau multifaktorial?

Lipodystrophy Syndrome:
NRTIs vs PIs
PIs

NRTIs

d4T>ZDV
other NRTIs?

Lactic acid

SC fat wasting
TG
Buffalo hump

Intra-abdominal fat
Cholesterol
TG
Insulin resistance

John M, et al. Antiviral Therapy. 2001; 6: 9-20.

Lipodystrophy
 Etiology: Tidak
 Teori

diketahui

sementara:

 mitochondrial

toxicity (NRTIs)
 Inhibisi dari fungsi adipocyte (PIs)
 Gangguan (disturbances) cytokine
 immune reconstitution

Lipoatrophy: Faktor resiko
 HAART
NRTI

(d4T > others)

PI
Lama

pengobatan
 Host factors
Usia
sex
nadir CD4
Stadium penyakit

1.0
0.8

AZT, PI
d4T, PI

0.6

Median

0.4

22 months
Median

0.2

18 months

0.0

Probability of remaining free of subcutaneous fat wasting

Time to Fat Wasting From Start of PIs Concurrent d4T versus AZT

0

6

12

18

24

30

Time since commencement of PI (months)

Mallal et al. AIDS 2000

Lipoatrophy: randomised PI
Switch studies - no change
Study

Switch to

VAT

Extremity LA

NVP/ABC/ADF/
HU

Improved

Worsened

Ruiz

NVP

No change

No change

Martinez

EFV

Improved

No change

PILLR
[week 120]*

* Martin #727 10 CROI, 2003
Carr AIDS 2001; Martínez E 8th CROI 668

Lipoatrophy: NRTI switching
MITOX study – change in limb fat by DEXA
limb fat
ABC baseline = 3.54 kg

mean change
from baseline

P=0.016

no significant change in physician-rated lipoatrophy

Hyperlipidaemia
 Kapan

kita intervensi dengan anti
hiperlipidaemia?
 LDL >

5.7 mmol/L (220 mg/dL)
 Triglycerida > 5.65 mmol/L (500 mg/dL)
 Pertimbangakan

utk switch HAART lebih awal
 Mulai berikan anti-hiperlipidaemia jika:
 Ditemukan

1 atau lebih faktor resiko gangguan

jantung
Dube, CID, 2003

Penanganan: hyperlipidaemia
 Kurangi

faktor resiko: hypertensi, merokok, ol
diabetes, obesitas
 Diet dan olah raga
 Stop/switch
PI → PI-sparing (ABC, NVP, EFV) atau
Atazanavir
d4T → NRTI lainnya atau tenofovir
 Anti hiperlipidaemia
pravastatin atau atorvastatin (atau
resuvastatin)
fenofibrate

Lipodystrophy

Intoleransi Glucosa
 Insiden:
 Intoleransi

glucosa: s/d 46%
 insulin resisten: 61% (PI )
 diabetes: 1-7%
 Etiologi:
 PI

(Terlihat pada HIV- dgn indinavir)
 HIV: Lebih tinggi pada + daripada –
 Lipoatrophy?

Intoleransi Glucosa: Penanganan
 Yg

berfungsi:

 PI

→ NNRTI/abacavir switching
 metformin
 thiazolidinediones
 Yg

mungkin berguna:

 Perubahan

pola hidup

Penurunan

BB, diet, OR

 testosterone

(Jika hypogonadal)

Mual
 ARV yg

sering menyebabkan mual:

 Zidovudine

(AZT, ZDV)
 Didanosine (ddI, Videx)
 Abacavir (ABC, Ziagen)
 Semua PI
 Tenofovir – gas/bloating & flatulence

Penanganan Mual
 Hindari

makanan berlemak, gorengan
 Makan dalam jumlah sedikit tetapi sering
 Minum jahe dalam bentuk apapun
 Mint dan/atau simethicone untuk gas/kembung
 Bila perlu antiemetik (spt. prochorperazine 10mg
BID – TID, marinol)
 Bila nausea dapat diantisipasi, dilakukan
penyesuaian jumlah pil(penurunan)jika klinis
memungkinan atau lorazepam 0.5mg 30 menit
sebelum makan
 Konseling!!

Mual: Penyebab lain yg
mungkin
 Drug

related

 Akut

hepatitis
 Akut pancreatitis
 Penyakit

pada Gastrointestinal

 Malaria
 Penyakit

pada SSP
 Renal insufficiency

ARV penyebab diare
ddI

(tablet/powder formulation)
Abacavir
Nelfinavir
Ritonavir
Amprenavir
Lopinavir

Penanganan Diare








Nelfinavir: berikan lomotil atau loperamide sebelum
memulai nelfinavir. Biasanya akan menurun dalam 1
bulan terapi
Eskalasi dosis dari ritonavir, bahkan dalam penggunaan
400mg tiap 12 jam, dapat menurunkan efek samping
dalam 2 minggu pertama
ddI: terkait pada buffer dalam tablet. Jumlah tablet
diberikan minimal atau rubah formulasi - Videx EC.
Abacavir – terkait dengan reaksi hipersensitivitas – butuh
monitoring secara hati hati
Psylium, Iron, Calcium Carbonat

Gangguan SSP
 Terutama
 obat

berhubungan dengan efavirenz

lain ART?

 Klinis

: bervariasi
 Incidence: 40-80%
 Timbul

dalam rentang waktu 1 - 14 hari
 Menurun dlm perjalanan waktu
 Jarang berakhir dengan penghentian obat (<5%) (?)
 Etiologi:
 Tidak

tidak diketahui

berhubungan dengan riwayat kejiwaan
sebelumnya
 Geografis bervariasi

Gangguan SSP
 Faktor

yg berpengaruh:

 Pengalaman

dokter
 “bed-time dosing”
 Perubahan obat
 Faktor

yg tidak berpengaruh:

 split-dosing

 Faktor

yang belum terbukti:

 adjunctive

hypnotics
 Pengurangan dosis

Zidovudine (ZDV, AZT)
 Mild

headache, nausea, and
muscle pain in up to 5% of
patients
 Biasanya

akan hilang dlm
beberapa mgg

 Supresi

sumsum tulang
-Macrocytosis ~ 100% pasien
-Anemia (sering timbul pd 2-3
bln pertama)
-Neutropenia (sering dalamt 6
bln pertama)

Obat yg menyebabkan
myelosuppressi
 Foscarnet

 AZT

 Ganciclovir

 Acyclovir
 Amphotericin
 Anti-tumor

B

chemotherapy
 Cotrimoxazole
 Flucytosine

 Interferon

alpha
 Pentamidine
 Pyrimethamine
 Hydroxyurea

Anemia: Penyebab lain
Defisiensi Fe
Anaemia of chronic disorder
HIV,TB, malaria, ankylostomiasis,
malnutrition!
Defisiensi Folate, vitamin B12

Neutropenia


Zidovudine, ganciclovir, acyclovir,
cotrimoxazole

 Berhubungan
 10% dari

dgn derajad imunosupresi

pasien pada awal infeksi

 50-75% pada

stadium lanjut

 Agranulocytosis

hepatitis

pada infeksi co-existent

Thrombocytopenia
 5-40% dari

pasien dgn HIV

 Isolated

thrombocytopenia dpt terjadi
pada semua stadium

 Umumnya

hilang dgn HAART

 Occasionally

may be caused by ARVs

The Skeleton

Osteopaenia / osteoporosis
 Incidence:
 osteopaenia:

28-50%
 osteoporosis: 9-21%
 Berhubungan

dengan:

 Infeksi

HIV
 Penggunaan PI
 Jumlah CD4 rendah
 lipodystrophy
 Etiologi:

? Efek osteoblast/osteoclast PIs

Avascular necrosis
 Incidence

(1.9/1000 patient years vs. 0.04 non-

HIV)
 Death of bone from vascular insufficiency
 Joint pain: hip > shoulder > other sites
 Asymptomatic disease may occur
 Diagnosis: X-Ray, MRI
 Osteoporosis link with PI
 Steroids, alcohol, hyperlipidaemia important as
risk co-factors
 Treatment surgery: decompression, replacement

Tenofovir
 Disfungsi

Renal :

 Disfungsi

proximal renal tubular, Fanconi’s
syndrome

 Hypophosphataemia:
 experienced

> naïve (5% excess over
“control” arms)

Atazanavir
Hyperbilirubinaemia:
insiden: 83%
Jaundice: insiden: 5%
Penghentian: <1%
Mekanisme:
glucoronidasi, doserelated

Cumulative toxicity
Anaemia

AZT/ganciclovor
aciclovir/amphotericin B
cotrimoxazole

Nephrotoxic
indinavir
NVP
INH

Hepatotoxic

d4T
Neuropathy

Conclusion


All ARVs have side effects



Individualise ART if possible



Treatment counseling and careful clinical follow up is
needed



Switch early if possible



Importance of mentorship, continuous education,
reporting of side effects