Clinical Trials
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Clinical Trials
OLGA LUCIA SARMIENTO M.D M.P.H Ph.D
Facultad de Medicina
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Categorización general del tipo de estudios
A. Estudios Descriptivos
1.
Reporte de casos/serie de casos
2.
Estudios ecológicos
3.
Estudios de corte-transversal
B. Estudios analíticos
Observacionales
1.
Estudios de corte transversal (En algunos casos—analíticos)
2.
Estudios de Casos y Controles
3.
Estudios de cohortes
- Prospectivos
- Retrospectivos
4.
Estudios de casos y controles anidados
Estudios casos cohortes (Case Cohort Studies)
Estudios Experimentales
1.
Ensayos clínicos
2.
Intervenciones basados en la comunidad
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Tipos de estudios
Asignación de la exposición por parte del
investigador
Si
No
Estudios
experimentales
Estudios
observacionales
Aleatorización
Grupo de
comparación
Si
Ensayo
aleatorizado
no
Si
Ensayo
No aleatorizado
no
Estudio analítico
Estudio
descriptivo
Dirección
ExposiciónEnf
Exp &Enf al mismo
tiempo
ExposiciónEnf
cohortes
casos y controles
corte-transversal
Fuente: traducido de: Grimmes &Schultz Lancet 2002 359:57-61
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Estudios Experimentales
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos
• Qué es un ensayo clínico?
– Estudio prospectivo en el cual se compara el efecto de
una intervención con un grupo control
– Es un estudio de cohortes en el cual el investigador
controla la exposición de interés
• En muchos casos la asignación de la exposición es
aleatorizada (ensayos clínicos aleatorizada)
– La aleatorización permite disminuir el efecto de
algunos sesgos (incluyendo variables de
confusión)
– Componentes críticos del ensayo clínico
• La intervención (tratamiento, diagnóstico)
• Grupo control
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos
• Para que sirven?
– Evaluar tratamientos
– Evaluar efectos adversos de medicamentos
• Maximizar el beneficio potencial
• Minimizar el riesgo
• Aprobación de la FDA
– Evaluar pruebas diagnósticas
• Aprobación de una nueva pruea
– Evaluar la historia natural de la enfermedad
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos: preguntas
• La intervención es aplicable y se puede implementar en
la práctica clínica?
• Se viola algún principio ético?
• La intervención se puede dar o aplicar en combinación
con otro tipo de tratamientos y se puede estandarizar?
• Es la intervención lo suficientemente diferente a las
estrategias actuales que realmente el descenlace se va a
ver afectado?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ejemplo:Ensayos Clínicos
• Un ensayo clínico aleatorizado es desarrollado en la FSFB
para evaluar la eficacia de un nuevo antihipertensivo
comparada con otra droga. La población para el estudio
es seleccionada dentro de los pacientes de la clínica de
hipertensión.
La variable de respuesta para analizar es tensión arterial
sistólica. Los participantes reciben como incentivo por
participar en el estudio $2,000,000. A todos los pacientes
se les hace prueba de orina semanal para monitoreo de
que se están tomando el anti-hipertensivo. Al final del
estudio
– El grupo de intervención (recibe la nueva droga)
muestra una reducción de 20 mm Hg
– El grupo control (recibe droga de uso regular) muestra
una reducción de 10 mm Hg
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ejemplo:Ensayos Clínicos
• Un segundo ensayo clínico aleatorizado es desarrollado
en la población general de Bogotá para evaluar la
nueva droga para la hipertensión comparada con otra
droga. Toda la población de 5 hospitales de Bogotá son
invitados a participar en el estudio La variable respuesta
para analizar es la reducción de la presión sistólica. Al final
del estudio
– El grupo de intervención (recibe la nueva droga)
muestra una reducción de 10 mm Hg
– El grupo control (recibe droga de uso regular) muestra
una reducción de 12 mm Hg
• Que puede explicar la diferencia en resultados?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Resultados--Ensayos Clínicos
• Eficacia: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados en escenarios ideales.
• Efectividad: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados en escenarios reales.
• Eficiencia: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados con gasto de recursos y costos óptimos. (análisis
de costo efectividad)
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aspectos de los grupos de comparación
• Tipos
– Grupo con terapia estándar
– Grupo placebo
– No intervención
• Cuándo es el placebo necesario?
• Cuáles son las ventajas del placebo?
• Porqué las compañías farmaceúticas prefieren utilizar
placebo?
• Cuándo no es ético utilizar placebo?
• Qué pasa cuando la terapia estándar no se ha
evaluado?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Qué grupo de comparación escogería
para estas intervenciones?
• Una intervención quirúrgica para una condición que es
de vida o muerte para la cual no existe una terapia
disponible
• Una intervención quirúrgica para una condición que es
de vida o muerte para la cual existe una terapia
disponible
• Una nueva droga anti-retroviral para el tratamiento de VIH
• Una nueva droga para una patología que no tenga un
tratamiento estándar.
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Caso
• Una nueva droga representa un gran avance porque se
puede dar sólo una dósis al dìa. La terapia estándar
requiere 4 dósis al día. Cómo diseñaría el estudio para
comparar estos dos medicamentos?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Población elegible
• Todos los participantes tienen que tener el potencial de
beneficiarse de la intervención
• Se deben escoger participantes con alta probabilidad de
beneficiarse de la intervención (ojo con poblaciones muy
heterogeneas)
• Siempre se deben excluir poblaciones con un riesgo
significativo de tener efectos secundarios deletereos
• Evaluar la adherencia al tratamiento
• Evitar cambiar los criterios de legibilidad en el transcurso
del estudio
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Para que sirve?
– Disminuye el sesgo por variables de confusión
– Permite realizar blinding
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Simple
– Aleatorización donde la probabilidad de seleccón es igual para
todos los individuos. (numeros pares vs. impares)
– Ventajas :fácil de implementar y fácil de analizar estadísticamente
– Desventajas:
• Después de seleccionar 100 pacientes para evaluar un nuevo
medicamento se revisan los datos recolectados y les informan
que en el grupo A hay 65 pacientes y en el grupo hay 35
pacientes.
• Esto le preocuparía?
– Esto ocurre con tamaños de muestra pequeños
– Tamaños de muestra grandes previenen el imbalance (200
para dos brazos)
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Restricted randomization
– Bloque (balanceado)
• En un bloque de seis, de cada seis participantes , 3 son
asignados y tres a otro tratamiento
– Random allocation rule
• Se especifica un número de tamaño de muestra y después
aleatoriamente un grupo se asigna a un tratamiento A y a un
tratamiento B
– Riesgo de counfounding dependiendo del tamaño de muestra
– Bias coin or urn randomization
• Similar a una aleatorización en bloques sin generar igualdad de
grupos
– Replacement randomization
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Estratificado
– Prevenir imbalance
– Combinar con metodo de restricción ususalmente es
por bloques
• Centros hospitalarios
• Caracteristicas sociodemográficas
• Recomendable con tamaños de meustra pequeños
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Blinding/masking
• Single Blind/simple: Investigador conoce la intervención
asignada de los grupos pero el paciente no la conoce
• Double Blind/doble: Tanto el investigador como los
pacientes desconocen la asignación de la intervención
• Triple Blind: Tanto el investigador como los pacientes
como el board de seguimiento y análisis desconocen la
asignación de la intervención
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Adherencia
• Depende de:
– Duración
– Complejidad de la intervención
– Necesidad para el paciente de cambiar los hábitos
– Comportamientos de los pacientes
– Consentimiento informado
– Apoyo social
– Seguimiento a los pacientes
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
EXPERIMENTOS
• SON EL GOLD ESTANDAR DE LOS ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
• SIN EMBARGO NO TODOS LAS PREGUNTAS EN SALUD SE
PUEDEN CONTESTAR REALIZANDO EXPERIMENTOS O
INTERVENCIONES COMUNITARIAS
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
OLGA LUCIA SARMIENTO M.D M.P.H Ph.D
Facultad de Medicina
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Categorización general del tipo de estudios
A. Estudios Descriptivos
1.
Reporte de casos/serie de casos
2.
Estudios ecológicos
3.
Estudios de corte-transversal
B. Estudios analíticos
Observacionales
1.
Estudios de corte transversal (En algunos casos—analíticos)
2.
Estudios de Casos y Controles
3.
Estudios de cohortes
- Prospectivos
- Retrospectivos
4.
Estudios de casos y controles anidados
Estudios casos cohortes (Case Cohort Studies)
Estudios Experimentales
1.
Ensayos clínicos
2.
Intervenciones basados en la comunidad
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Tipos de estudios
Asignación de la exposición por parte del
investigador
Si
No
Estudios
experimentales
Estudios
observacionales
Aleatorización
Grupo de
comparación
Si
Ensayo
aleatorizado
no
Si
Ensayo
No aleatorizado
no
Estudio analítico
Estudio
descriptivo
Dirección
ExposiciónEnf
Exp &Enf al mismo
tiempo
ExposiciónEnf
cohortes
casos y controles
corte-transversal
Fuente: traducido de: Grimmes &Schultz Lancet 2002 359:57-61
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Estudios Experimentales
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos
• Qué es un ensayo clínico?
– Estudio prospectivo en el cual se compara el efecto de
una intervención con un grupo control
– Es un estudio de cohortes en el cual el investigador
controla la exposición de interés
• En muchos casos la asignación de la exposición es
aleatorizada (ensayos clínicos aleatorizada)
– La aleatorización permite disminuir el efecto de
algunos sesgos (incluyendo variables de
confusión)
– Componentes críticos del ensayo clínico
• La intervención (tratamiento, diagnóstico)
• Grupo control
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos
• Para que sirven?
– Evaluar tratamientos
– Evaluar efectos adversos de medicamentos
• Maximizar el beneficio potencial
• Minimizar el riesgo
• Aprobación de la FDA
– Evaluar pruebas diagnósticas
• Aprobación de una nueva pruea
– Evaluar la historia natural de la enfermedad
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ensayos Clínicos: preguntas
• La intervención es aplicable y se puede implementar en
la práctica clínica?
• Se viola algún principio ético?
• La intervención se puede dar o aplicar en combinación
con otro tipo de tratamientos y se puede estandarizar?
• Es la intervención lo suficientemente diferente a las
estrategias actuales que realmente el descenlace se va a
ver afectado?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ejemplo:Ensayos Clínicos
• Un ensayo clínico aleatorizado es desarrollado en la FSFB
para evaluar la eficacia de un nuevo antihipertensivo
comparada con otra droga. La población para el estudio
es seleccionada dentro de los pacientes de la clínica de
hipertensión.
La variable de respuesta para analizar es tensión arterial
sistólica. Los participantes reciben como incentivo por
participar en el estudio $2,000,000. A todos los pacientes
se les hace prueba de orina semanal para monitoreo de
que se están tomando el anti-hipertensivo. Al final del
estudio
– El grupo de intervención (recibe la nueva droga)
muestra una reducción de 20 mm Hg
– El grupo control (recibe droga de uso regular) muestra
una reducción de 10 mm Hg
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Ejemplo:Ensayos Clínicos
• Un segundo ensayo clínico aleatorizado es desarrollado
en la población general de Bogotá para evaluar la
nueva droga para la hipertensión comparada con otra
droga. Toda la población de 5 hospitales de Bogotá son
invitados a participar en el estudio La variable respuesta
para analizar es la reducción de la presión sistólica. Al final
del estudio
– El grupo de intervención (recibe la nueva droga)
muestra una reducción de 10 mm Hg
– El grupo control (recibe droga de uso regular) muestra
una reducción de 12 mm Hg
• Que puede explicar la diferencia en resultados?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Resultados--Ensayos Clínicos
• Eficacia: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados en escenarios ideales.
• Efectividad: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados en escenarios reales.
• Eficiencia: Es la habilidad de la intervención de producir
resultados con gasto de recursos y costos óptimos. (análisis
de costo efectividad)
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aspectos de los grupos de comparación
• Tipos
– Grupo con terapia estándar
– Grupo placebo
– No intervención
• Cuándo es el placebo necesario?
• Cuáles son las ventajas del placebo?
• Porqué las compañías farmaceúticas prefieren utilizar
placebo?
• Cuándo no es ético utilizar placebo?
• Qué pasa cuando la terapia estándar no se ha
evaluado?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Qué grupo de comparación escogería
para estas intervenciones?
• Una intervención quirúrgica para una condición que es
de vida o muerte para la cual no existe una terapia
disponible
• Una intervención quirúrgica para una condición que es
de vida o muerte para la cual existe una terapia
disponible
• Una nueva droga anti-retroviral para el tratamiento de VIH
• Una nueva droga para una patología que no tenga un
tratamiento estándar.
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Caso
• Una nueva droga representa un gran avance porque se
puede dar sólo una dósis al dìa. La terapia estándar
requiere 4 dósis al día. Cómo diseñaría el estudio para
comparar estos dos medicamentos?
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Población elegible
• Todos los participantes tienen que tener el potencial de
beneficiarse de la intervención
• Se deben escoger participantes con alta probabilidad de
beneficiarse de la intervención (ojo con poblaciones muy
heterogeneas)
• Siempre se deben excluir poblaciones con un riesgo
significativo de tener efectos secundarios deletereos
• Evaluar la adherencia al tratamiento
• Evitar cambiar los criterios de legibilidad en el transcurso
del estudio
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Para que sirve?
– Disminuye el sesgo por variables de confusión
– Permite realizar blinding
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Simple
– Aleatorización donde la probabilidad de seleccón es igual para
todos los individuos. (numeros pares vs. impares)
– Ventajas :fácil de implementar y fácil de analizar estadísticamente
– Desventajas:
• Después de seleccionar 100 pacientes para evaluar un nuevo
medicamento se revisan los datos recolectados y les informan
que en el grupo A hay 65 pacientes y en el grupo hay 35
pacientes.
• Esto le preocuparía?
– Esto ocurre con tamaños de muestra pequeños
– Tamaños de muestra grandes previenen el imbalance (200
para dos brazos)
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Restricted randomization
– Bloque (balanceado)
• En un bloque de seis, de cada seis participantes , 3 son
asignados y tres a otro tratamiento
– Random allocation rule
• Se especifica un número de tamaño de muestra y después
aleatoriamente un grupo se asigna a un tratamiento A y a un
tratamiento B
– Riesgo de counfounding dependiendo del tamaño de muestra
– Bias coin or urn randomization
• Similar a una aleatorización en bloques sin generar igualdad de
grupos
– Replacement randomization
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Aleatorización
• Estratificado
– Prevenir imbalance
– Combinar con metodo de restricción ususalmente es
por bloques
• Centros hospitalarios
• Caracteristicas sociodemográficas
• Recomendable con tamaños de meustra pequeños
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Blinding/masking
• Single Blind/simple: Investigador conoce la intervención
asignada de los grupos pero el paciente no la conoce
• Double Blind/doble: Tanto el investigador como los
pacientes desconocen la asignación de la intervención
• Triple Blind: Tanto el investigador como los pacientes
como el board de seguimiento y análisis desconocen la
asignación de la intervención
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Adherencia
• Depende de:
– Duración
– Complejidad de la intervención
– Necesidad para el paciente de cambiar los hábitos
– Comportamientos de los pacientes
– Consentimiento informado
– Apoyo social
– Seguimiento a los pacientes
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
EXPERIMENTOS
• SON EL GOLD ESTANDAR DE LOS ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
• SIN EMBARGO NO TODOS LAS PREGUNTAS EN SALUD SE
PUEDEN CONTESTAR REALIZANDO EXPERIMENTOS O
INTERVENCIONES COMUNITARIAS
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
Olga L. Sarmiento M.D. M.P.H P.hD
