Cours M1 CM2b-Complet
Content
Module M1-15 Endocrinologie moléculaire et cellulaire 6 ects 30h CM, 13h TD et 12h TP
Bases moléculaires de l¶action hormonale Aspects modernes sur la structure et la fonction des médiateurs intercellulaires Dérèglements hormonaux et conséquences physiopathologiques
Intervenants: Prof. Bruno Lapied Christian Legros Hélène Tricoire-Leignel
Bases moléculaires de l¶action hormonale Aspects modernes sur la structure et la fonction des médiateurs intercellulaires Christian Legros 6h CM 2h TD Dérèglements hormonaux et conséquences physiopathologiques Hélène Tricoire-Leignel Bruno Lapied
TP
1- Ocytocine et Utérus de ratte 2 heures: 2- Recherche bibliographique et présentation neurohormones VIP et Ocytocine
Principes d¶endocrinologie
Bases moléculaires de l¶action hormonale
Christian Legros
Laboratoire Récepteurs et Canaux Ioniques Membranaires UPRES EA 2647
Rôle du système endocrinien - La reproduction et le développement sexuel - Le développement embryonnaire - La croissance tissulaire - La défense contre les agressions physiques et le stress - Le système immunitaire - Le maintien des concentrations d'eau, d'électrolytes, d'éléments nutritifs (équilibre hydro-minéral) - Le métabolisme énergétique - Le métabolisme cellulaire
Principes d¶endocrinologie
1. Classification des hormones 2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones 3. Récepteurs hormonaux et mécanismes de transduction du signal 4. Interactions entre les systèmes endocrinien, nerveux et le système immunitaire 5. Génétique de l¶endocrinologie
1. Classification des hormones et des mécanismes de signalisation chimique
A- Définition B- Classification chimique C- Classification fonctionnelle
Qu¶est-ce qu¶une hormone? Du grec « Hormôn » : exciter Substance chimique élaborée par une cellule qui agit spécifiquement sur une autre cellule qui exprime une protéine réceptrice qui la reconnaît. Suite à un stimulus, l¶hormone est sécrétée dans le compartiment interstitiel, puis diffuse à travers les parois vasculaires pour atteindre le sang. L¶hormone va être transportée vers des « cellules-cibles » qui expriment des récepteurs spécifiques. Certaines hormones agissent selon un mode paracrine ou autocrine.
Hormone locale Sécrétion paracrine
Hormone circulante
Une hormone agit sur des cellules spécifiques en produisant des effets spécifiques, une seule hormone peut agir sur plusieurs cibles et produire des effets différents. Elle agit comme régulateur physiologique du métabolisme et comme intégrateur en synergie avec une ou plusieurs autres hormones.
B- Classification chimique
Dérivées de la Tyrosine Dérivées de la Sérotonine Dérivées du tryptophane Très nombreux Précurseurs importants Familles de protéines
Amines
Hydrophiles
peptides protéines glycoprotéines
Hydrophobes
Stéroïdes Eicosanoïdes Isoprénoïdes
Dérivés du cholestérols prostaglandines Ac. rétinoïque Vitamines D
C- Classification fonctionnelle
Hormones d¶action ubiquitaire : hormones stéroïdiennes, hormone de croissance Hormones d¶action restreinte : action réservée à certains tissus
Le caractère ubiquitaire ou restreint de l'action d'une hormone de la présence de son ou ses récepteurs. Exemple : tous les tissus disposent de récepteurs pour les hormones thyroïdiennes. Quelques tissus spécialisés contiennent des récepteurs à la prolactine ou aux androgènes. Il y a 3 tissus insulino-dépendant (foie, tissus adipeux et musculaire). C'est la différenciation cellulaire qui confère à l'hormone sa spécialisation fonctionnelle.
2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones
2.1 Biosynthèse des hormones A- Les amines B- Les peptides et protéines C- Les stéroïdes D- Les eicosanoïdes E- Les Isoprénoïdes 2.2 Sécrétion A- Mécanismes d¶exocytose B- Exemple de la cellule beta 2.3 Transport des hormones
Amines
Les catécholamines : Noradrénaline Médullo-surrénale Adrénaline et
L-Tyrosine
L-DOPA
L-dopamine
Adrénaline (épinéphrine) Noradrénaline (Norépinéphrine)
3-5 cm
Forme pyramidale applatie
Sous l¶action du système sympathique la médullosurénale sécréte: Adrénaline (~80%) et noradrénaline (~20%) Stockage dans des granules de sécrétions o fréquence cardiaque
Effets physiologiques
o métabolisme o dilatation des bronches Vasoconstriction et o pression
Amines
Indolamines Mélatonine : glande pinéale Auxine (plante)
Rôle de la mélatonine Rôle dans la régulation du cycle circadien
L¶épiphyse reçoit des afférences de neurones reliés aux photorécepteurs de la rétine de l¶ il qui lui permet de réagir à la présence ou à l¶absence de lumière (c¶est pourquoi elle est parfois comparée à un troisième il). L¶épiphyse synthétise la mélatonine pendant la période nocturne. La mélatonine intervient dans les cycles annuels de plusieurs espèces animales (Cervidés, ovins ). C¶est l¶augmentation de mélatonine due à la baisse d¶ensoleillement (les jours raccourcissent) qui déclencherait la période de reproduction. On ne sait pas trop quel est le rôle de cette hormone chez l¶humain. Elle interviendrait (avec l¶hypothalamus) dans la régulation du cycle veillesommeil et dans la régulation des humeurs. Problème de décalage horaire
Les hormones thyroïdiennes
L¶activité de la glande thyroïde est contrôlée par l¶adénohypophyse Glande thyroïde Base de la gorge 2 lobes ± 2 types d¶hormones : - Hormones thyroïdiennes - Calcitonine
Trachée Larynx
Effets des hormones thyroïdiennes
Thyroxine (ou T4) et de T3
Thyroïde
- elles régulent la vitesse d¶oxydation du glucose, et sa conversion en chaleur et E chimique -synthèse des protéines ± lipolyse stimulée -stimulation de la pompe Na+-K+ ATPase (effet calorigène) - elles agissent sur toutes les cellules de l¶organisme - Importance cruciale dans le développement et la croissance des tissus (système génital et nerveux)
Régulation de l¶homéostasie du calcium
Taux de Ca++ élevé (~20% de + que la normale) inhibition Thyroïde Taux de Ca++ faible
stimulation
Calcitonine
q [calcium]
Calcitonine : hormone peptidique à effet hypocalcémiante - Stimule l'absorption du calcium sanguin par les os - Inhibe la libération de calcium par les cellules osseuses
Les hormones peptidiques Leur structure est codée génétiquement. Les précurseurs sont de grande taille. TRH
préprohormone
1- L¶ARNm est traduit par des ribosomes du RE en un précurseur protéique: la préprohormone. Lors de l¶élongation du précurseur, la séquence du peptide signal (N-term) se fixe au RE et la chaîne naissante est dirigée dans la lumière du RE. 2- Dans le RE, des « signal peptidases » clivent la préprohormone en prohormone inactive. 3- La préprohormone est transférée dans l¶appareil de Golgi. 4- La préprohormone est transférée dans des vésicules de sécrétion contenant des protéases. Clivage du précurseur en 1 ou plusieurs peptides actifs et autres fragments peptidiques. 5- Lors d¶une stimulation de la cellule endocrine, les vésicules de sécrétion libèrent leur contenu dans l¶espace extracellulaire par mécanisme d¶exocytose. 6- Les hormones diffusent vers les la lumière des vaisseaux sanguins pour être transportées vers leur(s) cible(s).
Synthèse d¶une hormone peptidique
Gène Intron 1 Intron 2
Précurseur : préprohormone
Pro-hormone
CO2H
NH2
Peptide signal Peptides libérés
Hormone
Hormone active
Cellule endocrine de type protéique noyau mitochondrie Membrane plasmique REG Appareil de Golgi synthèse
-synthèse protéique Préprohormone -Maturation pro-hormone
Vésicules de stockage
Hormone et autres peptides
stockage
Sécrétions après stimulation exocytose
Synthèse d¶une hormone peptidique
Gène Intron 1 Intron 2
Précurseur : préprohormone
Pro-hormone
CO2H
NH2
Peptide signal Peptides libérés
Hormone
Hormone active
9/11/2005
Distribution tissulaire des prohormones et des enzymes de clivages (convertases) Famille d¶enzymes
Les convertases interviennent au niveau de l¶appareil de Golgi Lors du « sorting » dans les vésicules Golgiennes.
Biosynthèse et structure de l¶ocytocine et des vasopressines
Peptide signal Neurophysine I Peptide signal Neurophysine II
AriginineVasopressine Ocytocine
Lysine-Vasopressine
L¶hypophyse est nichée dans un berceau osseux: la selle turcique
Hypothalamus
Hypophyse
Hypophyse: 2 lobes Antérieur: Adénohypophyse Postérieur: Neurohypophyse
Selle turcique
Vascularisation
Plexus primaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Plexus du lobe postérieur
Plexus secondaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones
La Post-Hypophyse libère 2 neurohormones
Neurones sécrétoires Magnocellulaires de l¶hypothalamus Noyau paraventriculaire (2) Noyau supraoptique (1)
1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine) 2. L'ocytocine (OT)
Plexus du lobe postérieur
Posthypophyse (neurohypophyse)
Hormones de la post-hypophyse: Neurohormones
Hormone et tissus ciblés
Ocytocine
Effets
Stimulation de la contraction des FML de l¶utérus durant l¶accouchement Stimulation de la contraction des cellules myoépithéliales des glandes mammaires causant l¶éjection de lait
Régulation de la sécrétion
Les cellules neurosécrétrices de l¶hypothalamus sécrétent l¶ocytocine en réponse à une distension de l¶utérus et à la stimulation des mammelon
ADH (Hormone anti-diurétique) ou vasopressine Antidiurétique, réduction de la transpiration Élévation de la pression artérielle par vasoconstriction des artérioles.
Osmorécepteurs détectent l¶élévation de la pression osmotique du plasma consécutive à une deshydratation, à une perte du volume sanguin, à la douleur ou au stress Inhibition lorsque la pression osmotique du sang est faible
L¶adénohypophyse est contrôlée par l¶hypothalamus endocrine
Neurones sécrétoires Parvocellulaires de l¶hypothalamus
Plexus primaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire Plexus secondaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Antéhypophyse (Adénohypophyse)
Contrôle de l'hypothalamus sur l'hypophyse
Hypothalamus contrôle toutes les sécrétions de l'hypophyse
Hypothalamus sécrète des:
Hormones de libération (stimulines)
Stimulent la sécrétion d'hormones par l'hypophyse
Hormones d'inhibition (inhibines)
Inhibent la sécrétion d'hormones par l'hypophyse
TRH « Thyrotropin Releasing Hormone) Précurseur de 255 aa 5 copie de KRQHPGGR Q>>>Z KR: site protéolytique
Hormone la plus courte Stimule la sécrétion De TSH (thyréotropine)
GnRH et LHRH Sécrétées dans le système porte Hypothalamo-hypophysaire
Libérines
10 aa stimulent la sécrétion LH et FSH
Structure en épingle à cheveu
GAP: GnRH-Associated peptide
Hormones de croissance et Prolactine antéhypohyse
Effets physiologiques de GH
somatomédines
Hormone de croissance (GH)
muscles os
Stimulation de la synthèse des protéines de la lipolyse de la néoglucogénèse
Toutes les cellules
Croissance osseuse Croissance musculaire Divisions cellulaires
Gonadotropine et TSH Glycoprotéines
« N ud de cystéine »
N-CHO: chaîne saccharidique portée par une asparagine
o besoins énergétiques (ex. grossesse, froid)
Régulation de la sécrétion des hormones thryroïdiennes
stimulation
Hypothalamus TRH inhibition Hypophyse
TSH
Thyroïde
Hormones thyroïdiennes
Dérivés de la pro-opiomélanocortine (POMC)
7 sites de clivage
JP: joining peptide ACTH adrenocorticotropic hormone; LPH: lipotropin MSH: melanocyte-stimulating hormone; PC: prohormone convertase.
CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptide;
Les 7 Hormones de l¶antéhypophyse et leurs hormones de libération hypothalamiques ou libérines
Hormones Hormone de croissance (GH) Thyrotrophine thyréostimuline H. Folliculostimulante (FSH) H. Lutéotrope (LH) ou lutéinisante Prolactine (PRL) H. adénocorticotrope (ACTH) corticotrophine H. Mélanotrope MSH Cellules sécrétrices somatotropes thyrotropes libérines Somatocrinine (GHRH) Thyréolibérine Inhibines Somatostatine (GHIH) Somatostatine (GHIH)
gonadotropes gonadotropes
Gonadolibérine (GnRH) Gonadolibérine (GnRH) H. de libération de la PRL (PRH, TRH) Corticolibérine (CRH) CRH PIH
Lactotropes corticotropes
corticotropes
dopamine
Insuline
Structure 3D de l¶insuline
insuline
IGF-I
Human relaxin 2 Bombyxin-II
ins9
Biosynthèse du Glucagon
2.1 Biosynthèse des hormones A- Les amines B- Les peptides et protéines C- Les stéroïdes D- Les eicosanoïdes E- Les Isoprénoïdes
C- Les stéroïdes Stéroïdogénèse
Mitochondrie Desmolase CYP11A
Stéroïdogénèse de la médullosurrénale
Zone Réticulée
pregnénolone
DHEA
Zone Glomérulée
Zone Fasciculée
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
Aldostérone
Cortisol
Stéroïdogénèse des Ovaires
DHEA
17 Ehydroxyprogestérone
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
oestrone
Téstostérone
Oestradiol
DHEA
Stéroïdogénèse des Testicules 17 Ehydroxyprogestérone
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
Cellule de Leydig
« prohormone »
Téstostérone
« Conversion périphérique »
5E réductase
Dihydrotestostérone
La corticosurrénale est contrôlée par l¶hypothalamus
Cortex surrénalien (corticostéroïdes)
> 30 hormones Synthétise une trentaine d'hormones différentes appelées corticostéroïdes: Se divisent en trois grands groupes: Minéralocorticoïdes (aldostérone: réabsorption de Na+ et d¶eau) Glucocorticoïdes (régulation de la glycémie, épargne du Glc ) Gonadocorticoïdes (rôle inconnu)
Stimulation (stress ) « Axe neuroendocrinien du stress »
Hypothalamus
L¶ACTH commande la sécrétion de cortisol
Feed-back négatif
CRH
1- Augmentation de la dégradation des protéines 2- Formation de glucose (néoglucogénèse) 3- Lipolyse : dégradation des lipides 4- Résistance au stress/ apport d¶énergie aux cellules 5-Anti-inflammatoires 6- Stimuler les neurones / calcium intracellulaire
Sexe et hormones Gène SRY =Sex determining Region du chromosome Y Testicule
Ovaire Cellules du follicule
Cellules de Leydig Sécrètent la testostérone
Oestradiol Progestérone
Principales hormones masculines et féminines
Oestradiol Testostérone * développement du système reproducteur pendant la période prénatale * masse musculaire, pilosité pendant la puberté * calvitie si prédisposition * variations au cours de la journée en fonction du stress, de l¶exercice ou de l¶agressivité * par anticipation comportement sexuel d¶un * brutale des concentrations à la puberté * maturation du reproducteur féminin système
* développement des seins * fluctuations des concentrations selon un cycle de 28 jours Progestérone * t°C corporelle
* production de l¶endomètre * permet la survie de l¶embryon dans les premiers stades
Contrôle de la synthèse des hormones sexuelles par l¶hypophyse et l¶hypothalamus. Boucle de régulation par rétrocontrôle
Hypothalamus
GnRH
Hypophyse
Hormones sexuelles
LH FSH
Gonades
Hypothalamus
Régulation des hormones sexuelles et de la reproduction
GnRH
Hypophyse
H. Folliculostimulante (FSH)
ovaires Développement des ovocytes et sécrétion d¶ strogènes
testicules Stimulation de la production de spermatozoïdes
Hypothalamus
Régulation des hormones sexuelles et de la reproduction
GnRH
Hypophyse
H. lutéinisante (LH)
ovaires Stimulation de la sécrétion d¶ strogènes, de progestérone Stimulation de l¶ovulation et de la Formation du corps jaune
testicules Stimulation du développement des cellules interstitielles dans les testicules Production de testostérone
Les vitamines D
7 dehydrocholestérol
UV
FOIE
cholecalciférol
REIN
D- Biosynthèse des eicosanoïdes
E- Biosynthèse des isoprénoïdes Isoprène (C5) Ac rétinoïque
Isopentenyl-diphosphate
2.2 Sécrétion A- Mécanismes d¶exocytose B- Exemple de la cellule beta
A- Mécanisme d¶exocytose synaptobrévine
Snap25
syntaxine
Fusion pore
B- Mécanisme de sécrétion de l¶insuline
Au repos: -70 mV
Quand Glc augmente: -30 mV
Le canal KATP
2.3 Transport des hormones
Transport loi d¶action de masse
H+T
ka kd
HT
ka : constante cinétique d¶association (M-1. min-1) kd : constante cinétique de dissociation (min-1)
H : fraction libre (active) de lµhormone T: protéine vectrice ou transporteur HT: le complexe hormone-transporteur
Hormones thyroïdiennes
TBG (T3+ T4) TBPA (T4) Albumine
Progestérone Cortisol
PBP Transcortine (CBG)
SHBH Ocytocine Vasopressine GH CRF
strogène, testostérone Neurophysine I Neurophysine II GH-BP CRF-BP
2.4 Dégradation des hormones
- cas des catécholamines
Structure protéines G
6 classes de récepteurs membranaires:
Récepteurs canaux dit ionotropique (a). Récepteurs à 7 passages transmembranaires (b) Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéine phosphatases ou guanylate cyclases (c) Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéine kinases, Ser/thr kinases (d), tyrosine kinases (e), histidine kinases (f). Récepteurs 1 passage transmembranaire n¶ayant pas d¶activité intrinsèque et recrutant directement (g) ou indirectement (h) des protéine kinases cytosoliques qu¶ils activent. Récepteur 1 passage transmembranaire qui libère leur domaine intracellulaire dans le cytosol et qui sert de facteur de transcription. Le récepteur à la thrombine est un R7TM qui libère une partie de son domaine extracellulaire, par protéolyse par la thrombine, libérant ainsi une séquence d¶acide aminé qui sert de ligand.
Les différentes voies de signalisation
R1TM
http://www.medinfos.com/principales/endo.shtml
http://schwann.free.fr/coursendocrinologie.html
BOLANDER, F.F. Molecular Endocrinology, Academic Press. http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/P2/Physio-LK/ http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=système+seco http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=récepteur+sub
Bases moléculaires de l¶action hormonale Aspects modernes sur la structure et la fonction des médiateurs intercellulaires Dérèglements hormonaux et conséquences physiopathologiques
Intervenants: Prof. Bruno Lapied Christian Legros Hélène Tricoire-Leignel
Bases moléculaires de l¶action hormonale Aspects modernes sur la structure et la fonction des médiateurs intercellulaires Christian Legros 6h CM 2h TD Dérèglements hormonaux et conséquences physiopathologiques Hélène Tricoire-Leignel Bruno Lapied
TP
1- Ocytocine et Utérus de ratte 2 heures: 2- Recherche bibliographique et présentation neurohormones VIP et Ocytocine
Principes d¶endocrinologie
Bases moléculaires de l¶action hormonale
Christian Legros
Laboratoire Récepteurs et Canaux Ioniques Membranaires UPRES EA 2647
Rôle du système endocrinien - La reproduction et le développement sexuel - Le développement embryonnaire - La croissance tissulaire - La défense contre les agressions physiques et le stress - Le système immunitaire - Le maintien des concentrations d'eau, d'électrolytes, d'éléments nutritifs (équilibre hydro-minéral) - Le métabolisme énergétique - Le métabolisme cellulaire
Principes d¶endocrinologie
1. Classification des hormones 2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones 3. Récepteurs hormonaux et mécanismes de transduction du signal 4. Interactions entre les systèmes endocrinien, nerveux et le système immunitaire 5. Génétique de l¶endocrinologie
1. Classification des hormones et des mécanismes de signalisation chimique
A- Définition B- Classification chimique C- Classification fonctionnelle
Qu¶est-ce qu¶une hormone? Du grec « Hormôn » : exciter Substance chimique élaborée par une cellule qui agit spécifiquement sur une autre cellule qui exprime une protéine réceptrice qui la reconnaît. Suite à un stimulus, l¶hormone est sécrétée dans le compartiment interstitiel, puis diffuse à travers les parois vasculaires pour atteindre le sang. L¶hormone va être transportée vers des « cellules-cibles » qui expriment des récepteurs spécifiques. Certaines hormones agissent selon un mode paracrine ou autocrine.
Hormone locale Sécrétion paracrine
Hormone circulante
Une hormone agit sur des cellules spécifiques en produisant des effets spécifiques, une seule hormone peut agir sur plusieurs cibles et produire des effets différents. Elle agit comme régulateur physiologique du métabolisme et comme intégrateur en synergie avec une ou plusieurs autres hormones.
B- Classification chimique
Dérivées de la Tyrosine Dérivées de la Sérotonine Dérivées du tryptophane Très nombreux Précurseurs importants Familles de protéines
Amines
Hydrophiles
peptides protéines glycoprotéines
Hydrophobes
Stéroïdes Eicosanoïdes Isoprénoïdes
Dérivés du cholestérols prostaglandines Ac. rétinoïque Vitamines D
C- Classification fonctionnelle
Hormones d¶action ubiquitaire : hormones stéroïdiennes, hormone de croissance Hormones d¶action restreinte : action réservée à certains tissus
Le caractère ubiquitaire ou restreint de l'action d'une hormone de la présence de son ou ses récepteurs. Exemple : tous les tissus disposent de récepteurs pour les hormones thyroïdiennes. Quelques tissus spécialisés contiennent des récepteurs à la prolactine ou aux androgènes. Il y a 3 tissus insulino-dépendant (foie, tissus adipeux et musculaire). C'est la différenciation cellulaire qui confère à l'hormone sa spécialisation fonctionnelle.
2. Biosynthèse, Sécrétion et transport des hormones
2.1 Biosynthèse des hormones A- Les amines B- Les peptides et protéines C- Les stéroïdes D- Les eicosanoïdes E- Les Isoprénoïdes 2.2 Sécrétion A- Mécanismes d¶exocytose B- Exemple de la cellule beta 2.3 Transport des hormones
Amines
Les catécholamines : Noradrénaline Médullo-surrénale Adrénaline et
L-Tyrosine
L-DOPA
L-dopamine
Adrénaline (épinéphrine) Noradrénaline (Norépinéphrine)
3-5 cm
Forme pyramidale applatie
Sous l¶action du système sympathique la médullosurénale sécréte: Adrénaline (~80%) et noradrénaline (~20%) Stockage dans des granules de sécrétions o fréquence cardiaque
Effets physiologiques
o métabolisme o dilatation des bronches Vasoconstriction et o pression
Amines
Indolamines Mélatonine : glande pinéale Auxine (plante)
Rôle de la mélatonine Rôle dans la régulation du cycle circadien
L¶épiphyse reçoit des afférences de neurones reliés aux photorécepteurs de la rétine de l¶ il qui lui permet de réagir à la présence ou à l¶absence de lumière (c¶est pourquoi elle est parfois comparée à un troisième il). L¶épiphyse synthétise la mélatonine pendant la période nocturne. La mélatonine intervient dans les cycles annuels de plusieurs espèces animales (Cervidés, ovins ). C¶est l¶augmentation de mélatonine due à la baisse d¶ensoleillement (les jours raccourcissent) qui déclencherait la période de reproduction. On ne sait pas trop quel est le rôle de cette hormone chez l¶humain. Elle interviendrait (avec l¶hypothalamus) dans la régulation du cycle veillesommeil et dans la régulation des humeurs. Problème de décalage horaire
Les hormones thyroïdiennes
L¶activité de la glande thyroïde est contrôlée par l¶adénohypophyse Glande thyroïde Base de la gorge 2 lobes ± 2 types d¶hormones : - Hormones thyroïdiennes - Calcitonine
Trachée Larynx
Effets des hormones thyroïdiennes
Thyroxine (ou T4) et de T3
Thyroïde
- elles régulent la vitesse d¶oxydation du glucose, et sa conversion en chaleur et E chimique -synthèse des protéines ± lipolyse stimulée -stimulation de la pompe Na+-K+ ATPase (effet calorigène) - elles agissent sur toutes les cellules de l¶organisme - Importance cruciale dans le développement et la croissance des tissus (système génital et nerveux)
Régulation de l¶homéostasie du calcium
Taux de Ca++ élevé (~20% de + que la normale) inhibition Thyroïde Taux de Ca++ faible
stimulation
Calcitonine
q [calcium]
Calcitonine : hormone peptidique à effet hypocalcémiante - Stimule l'absorption du calcium sanguin par les os - Inhibe la libération de calcium par les cellules osseuses
Les hormones peptidiques Leur structure est codée génétiquement. Les précurseurs sont de grande taille. TRH
préprohormone
1- L¶ARNm est traduit par des ribosomes du RE en un précurseur protéique: la préprohormone. Lors de l¶élongation du précurseur, la séquence du peptide signal (N-term) se fixe au RE et la chaîne naissante est dirigée dans la lumière du RE. 2- Dans le RE, des « signal peptidases » clivent la préprohormone en prohormone inactive. 3- La préprohormone est transférée dans l¶appareil de Golgi. 4- La préprohormone est transférée dans des vésicules de sécrétion contenant des protéases. Clivage du précurseur en 1 ou plusieurs peptides actifs et autres fragments peptidiques. 5- Lors d¶une stimulation de la cellule endocrine, les vésicules de sécrétion libèrent leur contenu dans l¶espace extracellulaire par mécanisme d¶exocytose. 6- Les hormones diffusent vers les la lumière des vaisseaux sanguins pour être transportées vers leur(s) cible(s).
Synthèse d¶une hormone peptidique
Gène Intron 1 Intron 2
Précurseur : préprohormone
Pro-hormone
CO2H
NH2
Peptide signal Peptides libérés
Hormone
Hormone active
Cellule endocrine de type protéique noyau mitochondrie Membrane plasmique REG Appareil de Golgi synthèse
-synthèse protéique Préprohormone -Maturation pro-hormone
Vésicules de stockage
Hormone et autres peptides
stockage
Sécrétions après stimulation exocytose
Synthèse d¶une hormone peptidique
Gène Intron 1 Intron 2
Précurseur : préprohormone
Pro-hormone
CO2H
NH2
Peptide signal Peptides libérés
Hormone
Hormone active
9/11/2005
Distribution tissulaire des prohormones et des enzymes de clivages (convertases) Famille d¶enzymes
Les convertases interviennent au niveau de l¶appareil de Golgi Lors du « sorting » dans les vésicules Golgiennes.
Biosynthèse et structure de l¶ocytocine et des vasopressines
Peptide signal Neurophysine I Peptide signal Neurophysine II
AriginineVasopressine Ocytocine
Lysine-Vasopressine
L¶hypophyse est nichée dans un berceau osseux: la selle turcique
Hypothalamus
Hypophyse
Hypophyse: 2 lobes Antérieur: Adénohypophyse Postérieur: Neurohypophyse
Selle turcique
Vascularisation
Plexus primaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Plexus du lobe postérieur
Plexus secondaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Plexus : jonctions entre système artériel et veineux, lieu de libération des hormones
La Post-Hypophyse libère 2 neurohormones
Neurones sécrétoires Magnocellulaires de l¶hypothalamus Noyau paraventriculaire (2) Noyau supraoptique (1)
1. L'hormone antidiurétique (ADH ou vasopressine) 2. L'ocytocine (OT)
Plexus du lobe postérieur
Posthypophyse (neurohypophyse)
Hormones de la post-hypophyse: Neurohormones
Hormone et tissus ciblés
Ocytocine
Effets
Stimulation de la contraction des FML de l¶utérus durant l¶accouchement Stimulation de la contraction des cellules myoépithéliales des glandes mammaires causant l¶éjection de lait
Régulation de la sécrétion
Les cellules neurosécrétrices de l¶hypothalamus sécrétent l¶ocytocine en réponse à une distension de l¶utérus et à la stimulation des mammelon
ADH (Hormone anti-diurétique) ou vasopressine Antidiurétique, réduction de la transpiration Élévation de la pression artérielle par vasoconstriction des artérioles.
Osmorécepteurs détectent l¶élévation de la pression osmotique du plasma consécutive à une deshydratation, à une perte du volume sanguin, à la douleur ou au stress Inhibition lorsque la pression osmotique du sang est faible
L¶adénohypophyse est contrôlée par l¶hypothalamus endocrine
Neurones sécrétoires Parvocellulaires de l¶hypothalamus
Plexus primaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire Plexus secondaire du système porte Hypothalamo-hypophysaire
Antéhypophyse (Adénohypophyse)
Contrôle de l'hypothalamus sur l'hypophyse
Hypothalamus contrôle toutes les sécrétions de l'hypophyse
Hypothalamus sécrète des:
Hormones de libération (stimulines)
Stimulent la sécrétion d'hormones par l'hypophyse
Hormones d'inhibition (inhibines)
Inhibent la sécrétion d'hormones par l'hypophyse
TRH « Thyrotropin Releasing Hormone) Précurseur de 255 aa 5 copie de KRQHPGGR Q>>>Z KR: site protéolytique
Hormone la plus courte Stimule la sécrétion De TSH (thyréotropine)
GnRH et LHRH Sécrétées dans le système porte Hypothalamo-hypophysaire
Libérines
10 aa stimulent la sécrétion LH et FSH
Structure en épingle à cheveu
GAP: GnRH-Associated peptide
Hormones de croissance et Prolactine antéhypohyse
Effets physiologiques de GH
somatomédines
Hormone de croissance (GH)
muscles os
Stimulation de la synthèse des protéines de la lipolyse de la néoglucogénèse
Toutes les cellules
Croissance osseuse Croissance musculaire Divisions cellulaires
Gonadotropine et TSH Glycoprotéines
« N ud de cystéine »
N-CHO: chaîne saccharidique portée par une asparagine
o besoins énergétiques (ex. grossesse, froid)
Régulation de la sécrétion des hormones thryroïdiennes
stimulation
Hypothalamus TRH inhibition Hypophyse
TSH
Thyroïde
Hormones thyroïdiennes
Dérivés de la pro-opiomélanocortine (POMC)
7 sites de clivage
JP: joining peptide ACTH adrenocorticotropic hormone; LPH: lipotropin MSH: melanocyte-stimulating hormone; PC: prohormone convertase.
CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptide;
Les 7 Hormones de l¶antéhypophyse et leurs hormones de libération hypothalamiques ou libérines
Hormones Hormone de croissance (GH) Thyrotrophine thyréostimuline H. Folliculostimulante (FSH) H. Lutéotrope (LH) ou lutéinisante Prolactine (PRL) H. adénocorticotrope (ACTH) corticotrophine H. Mélanotrope MSH Cellules sécrétrices somatotropes thyrotropes libérines Somatocrinine (GHRH) Thyréolibérine Inhibines Somatostatine (GHIH) Somatostatine (GHIH)
gonadotropes gonadotropes
Gonadolibérine (GnRH) Gonadolibérine (GnRH) H. de libération de la PRL (PRH, TRH) Corticolibérine (CRH) CRH PIH
Lactotropes corticotropes
corticotropes
dopamine
Insuline
Structure 3D de l¶insuline
insuline
IGF-I
Human relaxin 2 Bombyxin-II
ins9
Biosynthèse du Glucagon
2.1 Biosynthèse des hormones A- Les amines B- Les peptides et protéines C- Les stéroïdes D- Les eicosanoïdes E- Les Isoprénoïdes
C- Les stéroïdes Stéroïdogénèse
Mitochondrie Desmolase CYP11A
Stéroïdogénèse de la médullosurrénale
Zone Réticulée
pregnénolone
DHEA
Zone Glomérulée
Zone Fasciculée
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
Aldostérone
Cortisol
Stéroïdogénèse des Ovaires
DHEA
17 Ehydroxyprogestérone
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
oestrone
Téstostérone
Oestradiol
DHEA
Stéroïdogénèse des Testicules 17 Ehydroxyprogestérone
dihydroépiandrostérone
Androsténedione
Cellule de Leydig
« prohormone »
Téstostérone
« Conversion périphérique »
5E réductase
Dihydrotestostérone
La corticosurrénale est contrôlée par l¶hypothalamus
Cortex surrénalien (corticostéroïdes)
> 30 hormones Synthétise une trentaine d'hormones différentes appelées corticostéroïdes: Se divisent en trois grands groupes: Minéralocorticoïdes (aldostérone: réabsorption de Na+ et d¶eau) Glucocorticoïdes (régulation de la glycémie, épargne du Glc ) Gonadocorticoïdes (rôle inconnu)
Stimulation (stress ) « Axe neuroendocrinien du stress »
Hypothalamus
L¶ACTH commande la sécrétion de cortisol
Feed-back négatif
CRH
1- Augmentation de la dégradation des protéines 2- Formation de glucose (néoglucogénèse) 3- Lipolyse : dégradation des lipides 4- Résistance au stress/ apport d¶énergie aux cellules 5-Anti-inflammatoires 6- Stimuler les neurones / calcium intracellulaire
Sexe et hormones Gène SRY =Sex determining Region du chromosome Y Testicule
Ovaire Cellules du follicule
Cellules de Leydig Sécrètent la testostérone
Oestradiol Progestérone
Principales hormones masculines et féminines
Oestradiol Testostérone * développement du système reproducteur pendant la période prénatale * masse musculaire, pilosité pendant la puberté * calvitie si prédisposition * variations au cours de la journée en fonction du stress, de l¶exercice ou de l¶agressivité * par anticipation comportement sexuel d¶un * brutale des concentrations à la puberté * maturation du reproducteur féminin système
* développement des seins * fluctuations des concentrations selon un cycle de 28 jours Progestérone * t°C corporelle
* production de l¶endomètre * permet la survie de l¶embryon dans les premiers stades
Contrôle de la synthèse des hormones sexuelles par l¶hypophyse et l¶hypothalamus. Boucle de régulation par rétrocontrôle
Hypothalamus
GnRH
Hypophyse
Hormones sexuelles
LH FSH
Gonades
Hypothalamus
Régulation des hormones sexuelles et de la reproduction
GnRH
Hypophyse
H. Folliculostimulante (FSH)
ovaires Développement des ovocytes et sécrétion d¶ strogènes
testicules Stimulation de la production de spermatozoïdes
Hypothalamus
Régulation des hormones sexuelles et de la reproduction
GnRH
Hypophyse
H. lutéinisante (LH)
ovaires Stimulation de la sécrétion d¶ strogènes, de progestérone Stimulation de l¶ovulation et de la Formation du corps jaune
testicules Stimulation du développement des cellules interstitielles dans les testicules Production de testostérone
Les vitamines D
7 dehydrocholestérol
UV
FOIE
cholecalciférol
REIN
D- Biosynthèse des eicosanoïdes
E- Biosynthèse des isoprénoïdes Isoprène (C5) Ac rétinoïque
Isopentenyl-diphosphate
2.2 Sécrétion A- Mécanismes d¶exocytose B- Exemple de la cellule beta
A- Mécanisme d¶exocytose synaptobrévine
Snap25
syntaxine
Fusion pore
B- Mécanisme de sécrétion de l¶insuline
Au repos: -70 mV
Quand Glc augmente: -30 mV
Le canal KATP
2.3 Transport des hormones
Transport loi d¶action de masse
H+T
ka kd
HT
ka : constante cinétique d¶association (M-1. min-1) kd : constante cinétique de dissociation (min-1)
H : fraction libre (active) de lµhormone T: protéine vectrice ou transporteur HT: le complexe hormone-transporteur
Hormones thyroïdiennes
TBG (T3+ T4) TBPA (T4) Albumine
Progestérone Cortisol
PBP Transcortine (CBG)
SHBH Ocytocine Vasopressine GH CRF
strogène, testostérone Neurophysine I Neurophysine II GH-BP CRF-BP
2.4 Dégradation des hormones
- cas des catécholamines
Structure protéines G
6 classes de récepteurs membranaires:
Récepteurs canaux dit ionotropique (a). Récepteurs à 7 passages transmembranaires (b) Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéine phosphatases ou guanylate cyclases (c) Récepteurs à 1 passage transmembranaire ayant activité intrinsèque protéine kinases, Ser/thr kinases (d), tyrosine kinases (e), histidine kinases (f). Récepteurs 1 passage transmembranaire n¶ayant pas d¶activité intrinsèque et recrutant directement (g) ou indirectement (h) des protéine kinases cytosoliques qu¶ils activent. Récepteur 1 passage transmembranaire qui libère leur domaine intracellulaire dans le cytosol et qui sert de facteur de transcription. Le récepteur à la thrombine est un R7TM qui libère une partie de son domaine extracellulaire, par protéolyse par la thrombine, libérant ainsi une séquence d¶acide aminé qui sert de ligand.
Les différentes voies de signalisation
R1TM
http://www.medinfos.com/principales/endo.shtml
http://schwann.free.fr/coursendocrinologie.html
BOLANDER, F.F. Molecular Endocrinology, Academic Press. http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/P2/Physio-LK/ http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=système+seco http://doccismef.chu-rouen.fr/servlets/Simple?Mot=récepteur+sub
