During Pregnancy

Published on February 2017 | Categories: Documents | Downloads: 95 | Comments: 0 | Views: 657
of 8
Download PDF   Embed   Report

Comments

Content

OUR EXPERIENCE ABOUT CHEMOTHERAPY DURING PREGNANCY AND
POSTPARTUM : CASE REPORT SERIES

ABSTRACT :

Background and Objective : The incidence of breast cancer in pregnancy is rising as the
childbearing age increases. Our purpose is to presente our experience about
chemotherapy during pregnancy and postpartum .
Materiel and method : Un studiu observational pe o perioada de 18 luni al pacientelor
diagnosticate cu cancer during pregnancy . Data were retrospectively collected from the
informatic system of hospital and fisele de observatie ale pacientelor .
Results : In perioada analizata de 18 luni , incidenta cancerului asociat sarcinii a fost de
2 %o , pe primele locuri fiind cancerele de col uterin si sin. 2 paciente au facut
chimioterapie ( Antracicline/Cyclophosphamida) pentru cancer mamar in trimestrele 2 si
3 de sarcina si 2 paciente au debutat chimiot in lauzie. In postpartum s-a continuat cu
Taxani 12 cure. O singura pacienta a decedat- aceasta a intirziat cu 3 luni debutul
tratamentului si prezenta o forma de carcinom ductal invaziv agresiva Cerb2 pozitiv.
Cele 3 paciente tratate optimal au avut un raspuns favorabil si sint in viata la 2 si
respectiv 1 an de la tratament si free of disease. Cei 5 copii ( una din paciente a avut
gemeni) au o evolutie la nastere, 1 luna , 6 luni si 1 an la fel ca ceilalti copii de aceeasi
virsta.
Conclusion : Doxorubicina/ Cyclophosphamida chemotherapy can be safely
administered during the second and third trimester of pregnancy, cit si in postpartum.
This pilot study may change the mentalities in Romania si sa acceptam dupa o evaluare
corecta tratamentul cancerelor in timpul sarcinii. Long term follow up of these children
for potential late toxicities is required ca si colectarea unui numar mai mare de cazuri .

Introducere:

Medicamentele administrate in sarcina sint subiect de controverse si dezbateri
datorita potentialului risc fetal si pasajului transplacentar, and the lack of data from
prospective randomised trials in pregnant pacients . Cu exceptia vitaminelor, acidului
folic si a fierului, orice alt medicament prescris este pus sub semnul intrebarii de catre
pacienta care se intreba daca nu exista reactii adverse fetale , imediate sau la distanta.

Evidence-based medicine that is designed to guide benefit/risk drug therapy decisions
does not exist for pregnant women. ( Paul L. Doering, Lisa A. Boothby, Meyling Cheok, Review
of pregnancy labeling of prescription drugs: Is the current system adequate to inform of risks? American
Journal of Obstetrics and Gynecology Volume 187, Issue 2, August 2002, Pages 333–339 ), ci mai

degraba an empirical approach than a scientific basis. Exista studii pe animale de
laborator care raporteaza diversele efecte adverse ale medicamentelor utilizate in sarcina
(art Farmacia). Aparitia unei sarcini la o virsta din ce in ce mai avansata creste riscul
diagnosticarii unei patologii asociate sarcinii, de exemplu al unui cancer, acesta fiind o
alta cauza posibila de mortalitate a femeilor in perioada reproductiva dupa hemoragie si
eclampsie . Personalul medical si familia vor fi puse in situatia dificila fie de a intrerupe
sarcina pentru inceperea tratamentului , fie sa trateze aceasta patologie tinind cont de
beneficiile materne si riscurile fetale. Desi s-a considerat ca tumorile aparute in timpul
sarcinii sint mai agresive biologic , date recente contrazic aceasta teorie si dovedesc un
raspuns la terapie si un prognostic similar pacientelor negravide , aflate in acelasi stadiu
al cancerului (Surbone A, Peccatori F, Pavlidis N. Cancer and pregnancy. In: Recent
Results in Cancer Research. Berlin: Springer, 2008).
Prima administrare accidentala a chimioterapiei in sarcina - urethane dateaza din
1948 ( Creskoff A, Fitz-Hugh Tj si colab. Urethane therapy in leukemia.Blood 1948 : 3 :
896-910 ) , de atunci au fost descrise in literatura studii observationale retrospective
bazate pe date din registrele de cancer in diverse tari ( Loibl S Treatment of breast cancer
during pregnancy: an observational study / Antracyclines during pregnancy,
CARDONICK ), iar din 2009 s-a constituit in Europa un grup de experti in problema
cancerelor ginecologice si sarcina .
O importanta deosebita in alegerea tratamentului o are echipa pluridisciplinara
alcatuita din obstetrician, oncolog medical, chirurg oncolog,hematolog, pediatru ,
psihooncolog, radioterapeut , care are rolul de a informa corect pacientii despre
schemele de tratament si riscurile materne si fetale , prognostic cit si despre necesitatea
monitorizarii nou-nascutului pe o perioada mai mare de timp.
Ne propunem sa prezentam utilizarea chimioterapiei in sarcina si postpartum
pentru tratamentul multimodal al cancerul mamar din cadrul Spitalului Clinic Filantropia
din Bucuresti.
Material si metode :
In perioada 30.06.2012 -30.06.2014, cu acordul Comisiei de etica a spitalului si al
pacientelor s-a efectuat un studiu retrospectiv descriptiv al gravidelor diagnosticate in
sarcina cu cancer si care au continuat sarcina si au beneficiat de tratament al cancerului in
timpul sarcinii. Datele inregistrate au fost extrase din sistemul informatic al spitalului,
registrele de internare, condica de nasteri si foile de observatie ale pacientelor . S-au
obtinut date complete despre supravegherea sarcinilor , tratamentul multimodal al
cancerelor si nastere , cit si despre nou-nascutii evaluati la nastere, prima luna si la
fiecare 6 luni . Spitalul Clinic Filantropia din Bucuresti prezinta un departament de
ginecologie oncologica, oncologie medicala, obstetrica si medicina materno-fetala si
serviciu de neonatologie nivel III cu posibilitatea de reanimare nou-nascuti ca si un
serviciu de consiliere psihologica.
S-a considerat cancerul asociat sarcinii orice cancer diagnosticat in timpul sarcinii si in
primul an de lauzie.

In decizia de tratament pentru cancere s-au luat in consideratie schemele de la pacientele
negravide tinindu-se cont insa de termenul de gestatie si de faptul ca nu s-a efectuat
radioterapie in sarcina. Chimioterapia neoadjuvanta s-a efectuat din trimestrul al doilea
pentru tumorile peste 2 cm ( inainte de tratamentul chirurgical) si a cuprins schema AC
la 4 saptamini, 4 cure in timpul sarcinii si apoi paclitaxel . Dozele au fost calculate in
functie de greutatea actuala a pacientelor, 60 mg/mp Doxorubicina si 600 mg /mp
Ciclofosfamida . In lauzie s-au administrat Taxani (4-12 cure in functie de raspuns )
efectuate initial la 3 saptamini si din 2014 saptaminal.
Cazul 1 II para de 32 de ani cu antecedent familial de cancer de ovar la mama la 50 de
ani, descopera in trimestrul al 2lea la 20 de saptamini o formatiune mamara dreapta
cadran infero-intern de 5 cm care prezinta criterii ecografice de malignitate. Biopsia
histopatologica diagnosticheaza carcinom invaziv multifocal , multicentric , moderat
diferentiat cu ER si PgR pozitiv , Herb2 negativ, ki67 30 % . Din saptamina 23 incepe 4
cure de AC . Corticoterapie pentru maturarea pulmonara fetala la 32 de saptamini. Naste
la 37 de saptamini prin operatie cezariana pentru prezentatie pelviana o fetita de 3450 g,
Apgar 9. Continua chimioterapia in lauzie : 4 cure AC si 4 cure Taxani, cu raspuns
tumoral partial , urmata de mastectomie radicala si limfadenectomie axilara dreapta. La
nivelul Celor 23 de ggl axilari se gaseste un embol tumoral sub 0,2 mm (pN1mi).
Tratamentul cancerului continua cu radioterapie urmata de Tamoxifen si ablatia functiei
ovariene (chimic – analogi LH-RH si, ulterior chirurgical). La 2 ani de la terminarea
tratamentului mama este in remisie . Nou-nascutul a avut la nastere, 1 luna, 6 luni, 1 an si
2 ani examene clinice si paraclinice normale si o dezvoltare corespunzatoare.
Ecocardiografiile de la 6 luni si 1 an au fost in limite normale.
Cazul 2 I para de 37 de ani cu un istoric de infertiliate , cu sarcina actuala gemelara
bicoriala biamniotica obtinuta prin FIV , descopera in trimestrul al doilea o formatiune
tumorala sin stg cadran infero-extern de 20/20mm. Biopsia histologica diagnosticheaza
un carcinom ductal invaziv sin stg ER si PgR pozitiv , Cerb2 negativ, ki67 30 %. Bilantul
de extensie este negativ. De la 26 saptamini si 3 zile efectueaza 3 serii de chimioterapie
protocolul AC . Corticoterapie pentru maturarea pulmonara fetala la 32 de saptamini cu
betametazona 12 mg la 24 de ore. Naste la 37 saptamini prin operatie cezariana pentru
primul fat in prezentatie transversala un baietel de 2700 g Apgar 9 si o fetita de 2250
grame Apgar 9. Continua in lauzie 12 cure de Taxani(paclitaxel), cu raspuns clinic
complet, urmata de radical mastyectomy si axillary unilateral lymphadenectomy . Ex. HP
a confirmat near pCR. Pacienta a efectuat radioterapie pe ariile toracice si ggl
supraclaviculari. Nou-nascutii au avut o evolutie obisnuita, examenele clinice si
analizele de laborator, ca si ecocardiografia efectuata la 6 luni sint in limite normale. La
1 an de la terminarea tratamentului mama este free of disease.
Cazul 3 : VIII para de 36 de ani din mediu rural, fara serviciu si neasigurata in sistemul
de sanatate , descopera in trimestrul al doilea o formatiune tumorala sin stg la nivelul
cadranului infero-extern de 20/15/10 mm care prezinta criterii ecografice de malignitate
si este clasificata BIRADS 5. Sarcina nu a fost dispensarizata si pacienta nu poate preciza
cu exactitate data ultimei menstruatii. La 33 de saptamini se practica biopsie chirurgicala
cu diagnosticarea carcinomului in situ ER si PgR negativ, CerB2 pozitiv si ki67 pozitiv
20 %. Bilantul de extensie nu indica diseminari la distanta. Pacienta incepe tratamentul
sistemic dupa nastere – 4 cure AC si apoi tratamentul chirurgical radical: mastectomie tip
Madden si limfadenectomie axilara stg. In ziua a 5a postoperator starea generala se

degradeaza , pacienta prezinta varsaturi incoercibile, diaree si se pune diagnosticul de
encefalopatie metabolica si edem cerebral. Este intubata si ventilata si decedeaza la 24 de
ore.
Cazul 4 : I para de 38 de ani care a descoperit o formatiune tumorala sin stg cadran
central la 37 de saptamini , dupa nastere diagnosticindu-se carcinom ductal invaziv triplu
negativ . Incepe chimioterapia 4 cure AC si 4 Taxani la 2 saptamini in postpartum.
Mastectomie si limfadenectomie cu 2/11 ggl invadati . Radioterapie si hormonoterapie cu
Tamoxifen. La 2 ani de la terminarea tratamentului
Rezultate : In perioada analizata s-au nascut 6200 copii si au fost diagnosticate 11
cazuri de cancer asociat sarcinii : 4 cazuri de cancer la sin, 2 cazuri de cancer de col
uterin, 1 caz de limfom hodgkinian, 1 caz de sarcom osos al crestei iliace, 1 caz de cancer
ORL, 1 caz de melanom si 1 caz de cancer tiroidian . Incidenta cancerului asociat sarcinii
in perioada studiata a fost de 1,96 %0. Virsta medie a pacientelor cu neoplazii a fost de
32,66 ani( 25-39 de ani), 22 % din paciente erau mari multipare si 55 % erau primipare .
Diagnosticul de cancer a fost stabilit in primul trimestru -3 cazuri , al doilea trimestru-5
cazuri , al treilea trimestru – 3 cazuri . 2 paciente au efectuat chimioterapie din
trimestrele 2 si 3 si in lauzie pentru cancer mamar matern si 2 paciente au inceput
chimioterapia in lauzie. Tabelul 1 prezinta caracteristicile pacientelor cu cancer de sin
din aceasta perioada.
Dupa obtinerea diagnosticului anatomopatologic si a bilantului de extensie , schemele de
tratament din seria noastra au fost : chimioterapie urmata de tratament
chirurgical( mastectomie radicala si limfadenectomie unilaterala) si de radioterapie.
Schema de CMT a asociat 4 cure AC si postpartum 4-12 cure Taxani in functie de
raspunsul asupra dimensiunii tumorale. Toate pacientele au avut evaluarea
ecocardiografica a fractiei de ejectie ventriculare , iar pentru cele 2 paciente cu CMT in
trimestrele 2 si 3 s-au practicat ecografii seriate de evaluarea a morfologiei fetale , a
biometriei si velocimetriei. Nici o pacienta nu a beneficiat de mastectomie in timpul
sarcinii .
O singura pacienta cu cancer mamar a decedat- aceasta a inceput tratamentul la 3 luni de
la descoperirea diagnosticului si prezenta o forma de carcinom ductal invaziv mai
agresiva Cerb2 pozitiv. 3 paciente au avut un raspuns favorabil la CMT si dupa
efectuarea tratamentului complet sint in viata la 2 si respectiv 1 an de la tratament si free
of disease. Alaptarea a fost contraindicata pentru CMT efectuata in sarcina. Copiii
mamelor care au avut tratament cu CMT in sarcina au o evolutie la nastere, 1 luna , 6
luni si 1 an la fel ca ceilalti copii de aceeasi virsta. S-au efectuat pentru copiii mamelor cu
tratament CMT in sarcina ecocardiografii la 6 luni si 1 an si nu s-au gasit modificari ale
fractiilor de ejectie ventriculare. In aceasta scurta serie nu s-a inregistrat nici o
malformatie fetala , restrictie de crestere intrauterina sau moarte fetala intrauterina.
Nasterile au fost efectuate pe baza indicatiilor obstetricale , la termen . In toate cazurile
s-a efectuat o cura de corticoterapie pentru maturarea pulmonara fetala la 28 de saptamini
si ultima cura de CMT s-a efectuat la 34 de saptamini. Dintre reactiile adverse ale CMT
in sarcina , manifestarile aparute au fost comune cu cele de la pacientele negravide. Nu sa inregistrat nici o complicatie majora.

Discutii
Incidenta cancerului mamar asociat sarcinii este de 1 la 3000 de sarcini () 15 pina la 35
de cazuri la 100 000 nasteri () . Food and Drugs Adiministration (FDA) clasifica
medicamentele in sarcina in urmatoarele categorii in functie de safety during
pregnancy : A, B, C, D, X , clasificarea nu se bazeaza pe the needs of the obstetrical
practitioner ci pe protectia impotriva eventualelor patologii fetale nediagnosticate care ar
putea avea legatura cu medicatia administrata in sarcina. Chimioterapicele fac parte din
clasa D si X . Aceasta ar putea fi si o explicatie pentru intreruperea sistematica a
sarcinilor in caz de cancer matern diagnosticat in sarcina. Este de remarcat insa ca
utilizarea a 4 sau mai multe medicamente in primul trimestru de sarcina s-a triplat
(Allen A. Mitchell, M.D.,a Suzanne M. Gilboa, Ph.D,b Martha M. Werler, Sc.D.,a Katherine E. Kelley, MPH, RPh.,aCarol Louik,
Sc.D.,a Sonia Hernández-Díaz, M.D., Dr.P.H.,c and the National Birth Defects Prevention Study. Medication Use During Pregnancy,

ca medicamente utilizate in
sarcina si al caror beneficiu este studiat in trialuri clinice - Aspirina - indicata in
profilaxia preeclampsiei face parte din categoria D ( Weiner CP, Buhimschi C . Drugs for
Pregnant and Lactating Women ed Churchill Livingstone 2004 – Elsevier ) .
With Particular Focus On Prescription Drugs: 1976-2008 Am J Obstet Gynecol ),

.
Aminarea maternitatii si a procreerii la virste din ce in ce mai inaintate vor determina
sarcini asociate cancerelor si familii care vor opta pentru tratamentul cancerelor
concomitent cu pastrarea sarcinii. Grupul de experti internationali pentru cancerele
descoperite in timpul sarcinii considera administrarea chimioterapiei ca fiind sigura in
trimestrele 2 si 3 de sarcina , contraindicind in schimb alaptatul la sin ( Amant ) . Există
puţine informaţii referitoare la farmacocinetica diverselor medicamente administrate
gravidelor. Cu toate acestea, anumite modificări, cum ar fi creşterea volumului plasmatic
cu până la 50%, creşterea clearance-lui renal, a oxidării hepatice (2), precum şi apariţia
celui de al treilea sector, reprezentat de lichidul amniotic (3) sunt de natură să scada
concentraţia plasmatică a medicamentelor administrate . În aceeaşi direcţie poate să
acţioneze scăderea motilităţii gastrice care modifică nivelul absorbţiei medicamentelor cu
administrare orală. Pe de altă parte, diminuarea concentraţiei serice a albuminelor lasă
nelegată o mare parte a acestor medicamente, potenţial active.
Determinarea glicoproteinei P, cu rol în rezistenţa multidrog, atât în ţesuturile
fetale cât şi în endometrul gravid pare să confere protecţie fătului contra
chimioterapicelor administrate mamei (4,5).
Deşi nu există foarte multe date în acest sens, se consideră că orice medicament
cu masa moleculară sub 600 kDa poate străbate membrana placentară. Cum majoritatea
chimioterapicelor au greutăţi moleculare cuprinse între 250 kDa şi 400 kDa, virtual, toate
aceste molecule pot afecta fătul (6).
În studiile preclinice, pe animale de laborator, s-a dovedit că majoritatea
chimioterapicelor testate au efecte teratogene (1).
De exemplu , Antraciclinele testate pe Sprague-Dawley female virgin rats sint
mutagene si carcinogene - ( Marquardt H, Philips FS , Sternberg SS. Tumorigenicity in
vivo and induction of malignant transformation and mutagenesis in cell culture by
Adriamycin and Daunorubicyn. Cancer Res 1976 ; 36: 2065-9 ) si pot determina fetal
esophageal atresia, trachea-esophageal fistula, and axial alteration ( Menegola E, Broccia

ML, Di RF . Histological study of timing and embriology of notochordal abnormalities
in rat exposed in utero to doxorubicin. Histol Histopaphol 2002 : 17 : 31-8 ) .
Placental transfer of anthracyclines was reported in vitro and in vivo in different animal
models. In mice, the doxorubicin transplacental passage is 5 ± 0.2%. In baboons, the fetal
plasma concentrations reach 7.5 ± 3.2% for doxorubicin and 4 ± 1.6% for epirubicin
compared with the maternal concentrations ( Van Calsteren K, Verbesselt R, Beijnen J,
Devlieger R, De Catte L, si colab . 2010b) Transplacental transfer of anthracyclines,
vinblastine, and 4-hydroxy-cyclophosphamide in a baboon model. Gynecol
Oncol 119:594–600. )
Trebuie menţionat că dozele utilizate în practică sunt mult mai mici decât cele
folosite în laborator; de aceea, extrapolarea acestor informaţii la oameni nu este corectă.
Efectele teratogene depind de doza totală administrată, dar şi de vărsta sarcinii. Astfel,
expunerea în primul trimestru de sarcină se asociază cu un risc crescut de avort spontan,
retard de creştere intrauterină, greutate mică la naştere, prematuritate, malformaţii majore
şi moarte fetală (7,8,9), administratrea medicamentelor interfera cu cronologia dezvoltarii
diverselor organe si sisteme.
Perioada cea mai vulnerabilă este cea cuprinsă între săptămânile 2 şi 8 de sarcină,
atunci când se iniţiază organogeneza. Totuşi, anumite organe şi sisteme (ochii, SNC,
organele genitale, sistemul hematopoetic) pot fi afectate şi după încheierea acesteia (1).
Doll şi colaboratorii (10) au demonstrat că riscul de malformaţii majore este mai mic
decât cel estimat. Astfel, pentru expunerea la un singur agent chimoterapic se asociază cu
un risc de 17% de malformaţii, care creşte până la 25% pentru cazurile expuse la
combinaţii de citostatice. Aviles şi colab. au studiat pe termen lung (22,4 ani în medie 3,8- 32 ani) 54 de copii expuşi la chimioterapie în primul trimestru pentru hemopatii
maligne şi nu au raportat nici o malformaţie congenitală (Aviles A, Neri N, Nambo MJ.
Haematological Malignancies and pregnancy: Treat or no treat in the first trimester. Int J
Cancer 2012; 131(11), 2678-83.).
Noi raportam o serie mica de paciente cu cancere descoperite in timpul sarcinii si care au
acceptat continuarea sarcinii si administrarea chimioterapiei .
Expunerea la agenţi chimioterapici în trimestrele II-III se asociază cu retard de creştere
intrauterină, prematuritate şi cu o greutate mică la naştere, dar acestea nu asociază
complicaţii pe termen lung. Aviles si colab. pe 84 de cazuri de chimioterapie intrauterina
indica faptul ca acesti copii vor avea o dezvoltare normala (Aviles A, Neri N .
Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received
chemotherapy in utero. ; 2001; 2 (3) : 173–7. Într-un studiu multicentric care a urmărit
70 de copii din mame expuse la chimioterapie în sarcină, pe minim 3 ani Amant şi
colaboratorii (18) dovedesc prin examinari multiple si utilizand instrumente
specifice( Mental Development Index of the Bayley scale of infant development) că
dezvoltarea neurocogntivă a acestor copiii nu a fost influenţată de tratamentele mamelor.
În plus, nu există modificări ale funcţiei cardiace. Mielosupresia fetală poate apărea în
15-40% din cazuri (11).
Studiul nostru pilot prezinta cazuri de cancer de sin asociate sarcinii si tratate cu
Antracicline si Ciclofosfamida in timpul sarcinii. Tratamentul a fost intiat in toate

cazurile din trimestrul al doilea. Pacientele care au urgentat diagnosticul si inceperea
tratamentului sint in viata si free of disease. Nu s-a diagnosticat nici o malformatie
congenitala , nici o MFIU sau restrictie de crestere intrauterina. Nasterea s-a produs la
termen si nu s-a luat in consideratie declansarea nasterilor inainte de 37 de saptamini.
Cazurile sint insa insuficiente numeric si acesti copii trebuie supravegheati pe perioade
mai mari de timp. .

TABEL 1 CU PACIENTELE
Nr.c Varsta
rt.

Localizare

Paritat
e

1

32 ani

QII

II P

2

37 ani

QIE

IP

3
4

36 ani
38 ani

QIE
QC

VIII P
IP

ER/PgR +
Triplu negativ
Cerb2 pozitiv

Termenul la
care s-a
descoperit
formatiune
a
20 saptamini

Termenul Diagnostic
la care sa inceput
CMT

23
saptamini
23 saptamini 26
saptamini
si 3 zile
16 saptamini Lauzie
37 saptamini Lauzie

CDI Std
CDI Std
CDI Std
CDI Std

cazuri cancer sin
2
2
1

In concluzie , se pot administra chimioterapice in siguranta in sarcina dupa 14 saptamini
de amenoree pentru tratamentul cancerului matern dupa evaluarea riscurilor si a beneficiilor,
schemele actuale pentru cancerul de sin utilizind Antracicline si Ciclofosfamida.In lauzie se
pot administra AC si Taxani . Studiul nostru pilot descrie un numar foarte mic de cazuri , dar

poate fi considerat un inceput pentru schimbarea mentalitatilor in Romania si luarea in
consideratie a optiunii de chimioterapie in timpul sarcinii. Este important sa nu cream
prematuritate iatrogena prin declansarea nasterii inainte de termen pentru urgentarea
tratamentului. Copiii nascuti din mamele cu CMT vor necesita un follow-up mai lung pentru
evaluarea efectelor acesteia la distanta.

Sponsor Documents

Or use your account on DocShare.tips

Hide

Forgot your password?

Or register your new account on DocShare.tips

Hide

Lost your password? Please enter your email address. You will receive a link to create a new password.

Back to log-in

Close