10/10/2013 o alta perspectiva 1
ESTE ACEASTA O COLAGENOZĂ ?
O VEDERE DIN BALON ASUPRA BOLILOR AUTOIMUNE
SISTEMICE
Cunoştiinţe necesare
Baze de imunologie
Mecanismele răspunsului imun
Obiectivele învăţării: la sfârşitul discuţiilor veţi fi capabili să:
Recunoaşteţi cazuri de colagenoze;
Înţelegeţi mecanismele patogenetice fundamentale ale bolilor ;
Să ştiţi când să îndrumaţi cazul pentru consult şi terapie la medicul
specialist reumatolog;
Definiţi spectrul bolilor si sa identificaţi tipurile de prezentare
clinică ;
Solicitaţi si interpretati testele paraclinice potrivite ;
Sa stiti cum se formuleaza un plan terapeutic adecvat ;
Evaluaţi activitatea bolii sau complicaţiile acesteia ;
Colagenoze
(connective tissue disease)
Definirea - mare provocare
Criterii clinice sugestive – specificitate & sensibilitate inaltă
Intentia standardizarii populatiilor pentru studii clinice si
incadrari populationale si nu pentru diagnosticul unui pacient
individual
Limite ale criteriilor
Diagnostic foarte dificil in fazele precoce;
>50% nu indeplinesc conditiile de incadrare intr-o colagenoza
(la primele vizite);
Uneori este nevoie si de 10 – 20 ani pt intrunirea tuturor
conditiilor;
Limite legate de experienţă şi frecvenţă
Banks MB: Is there a common denominator in
scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus
erythematosus, the Libman Sacks syndrome and
periarteritis nodosa ?
N Engl J Med, 1941, 225, 433
Klemperer P, Pollack AD, Bauer G: Diffuse collagen disease:
acute disseminated lupus erythematosus and diffuse
scleroderma
JAMA, 1942,119,331
• Sistemul imun ataca si distruge structuri proprii
•> 80 boli diferite
• Nu recunoaste “self” de “non-self”
• Foloseste toate mijloacele de lupta impotriva propriilor structuri
• manifestari generale
• sindrom inflamator VSH, CRP, HLG
• diversi autoanticorpi : AAN, anti
• Unele asocieri genetice (HLA)
• Asocierea cu alte boli autoimune
•Raspuns la imunosupresie
the body’s battle against itself
Blood to blood, self against self …
W Shakespeare, Richard al III-lea
Lupus eritematos
sistemic - LES
Poliartrita reumatoida -
PAR
Sclerodermie sistemica -
ScS
Dermato/ polimiozita -
DM/PM
Sindom Sjogren - SSj
Policondrita recidivanta
Boala mixta de tesut
conjunctiv - BMTC
SNC si
periferic
Tiroida
Ochi
Urechi
Plaman
Ficat
Stomac
Sange
Colagenoza nediferentiata (Undifferentiated
connective tissue disease):
au elemente de colagenoza, dar nu indeplinesc criteriile
specifice, diagnostic de trimitere sau de aşteptare – ex sdr
lupus-like,
Overlap syndrome
indeplinesc criteriile pentru 2 sau mai multe boli (ex.
Rhupus RA LES)
Boala mixta de tesut conjunctiv (Mixed connective
tissue disease):
PAR+ LES + Sc+ atc anti U1RNP
NUCLEU MANIFESTĂRI CLINICE COMUNE
Artralgii/artrite
Fenomen Raynaud
Mialgii
Eruptii cutanate / rash
Sindromsicca
Serozite
Manifestari generale: febra, oboseala, astenie
Sindrominflamator
Sindrom disimunitar (AAN)
Nespecifice
Variate
Examen clinic/paraclinic BMTC LES ScS PM/ DM PAR
Fenomen Raynaud ++++ + ++++ + +
Hipomotilitate esofagiană +++ rar ++++ rar -
Boala pulmonară +++ + ++ + +
Miozita +++ + + ++++ +
Sinovita +++ ++ + + ++++
Sclerodactilie +++ + ++++ + +
AAN +++ +++ ++ + +
Anti-U1-RNP ++++ + - - -
Anti-ds-DNA - ++++ - - -
Anti-Sm - +++ - - -
Pacienta in varsta de 42 de ani, femeie de afaceri,
divortata recent, are dureri “peste tot” si “se
simte obosita”. Are AAN + 1/80 si crede ca are lupus
sau “ceva autoimun”. Urmatoarele afirmatii despre
AAN sunt adevarate ?
1. Are lupus
2. Trebuie urmarita sa nu dezvolte lupus
3. Are nevoie de mai multe teste pentru AAN (antiRo,
antiLa, antiADNds, antiADNss, antiRNP, etc)
4. Acest test nu trebuia solicitat
5. Anamneza consumului de medicamente este
semnificativa
Anticorpii antinucleari
Care este semnificaţia clinică a pozitivităţii AAN ?
Depinde de contextul clinic
Prezenţa izolată a AAN nu stabileşte un diagnostic
de colagenoza
Nu se utilizează ca screening sau pentru “pescuit în ape
tulburi”
Negativitatea AAN nu exclude absolut o boală
autoimună şi nici măcar un LES
AAN sunt markeri de sensibilitate pentru LES
...95-98% din LES au AAN +
dar specificitatea lor este scăzută...
Am J Med. 2013 Feb 7.doi: 10.1016/j.amjmed.2012.09.014
The Clinical Utility of
a Positive Antinuclear Antibody Test Result.
Abeles AM, Abeles M.
Utilitatea clinica a unui test pozitiv ANA solicitat in afara sectiei
reumatologie
2 ani – 232 ANA pozitivi
valoarea predictiva pozitiva a ANA +
2.1% pt lupus si 9.1% pt alta boala reumatica ANA pozitiva
Nici o boala ANA pozitiva la titru sub ANA<1:160.
Motivul: dureri generalizate, astenie (54/232,23.2%).
> 90% din pacientii trimisi pentru ANA + - fara boala asociata
The poor predictive value of a positiveANA in this cohort was largely
attributable to unnecessary testing in patients with low pretest
probabilities for ANA-associated rheumatic disease
Anticorpii antinucleari
Care este semnificaţia diferitelor tipare ale AAN
în IF ?
1. Periferic (inelar)
antiADNds nativ ! LES
2. Difuz (omogen)
Antihistone ! LES, Lupus
medicamentos, alte boli
3. Nucleolar (pătat
cu max 6 pete)
antiARN polimerază,
anti ARN ribosomal !
SD
4.Pătat
Antiantigene nucleare
solubile – Sm, U-RNP,
SS-A/Ro, SS-B/La ! LES,
BMTC, SSj, SD, PAR, alte
boli etc
Asocieri clinice boli –
subtipuri AAN
AAN subtip Boala cu care se asociaza
Anti ADNds LES, nefrita lupica
Anti Sm LES
Anti Ro Sdr Sjogren, LES- fotosensibilitate,
lupus neonatal
Anti La Sdr Sjogren, LES-fotosensibilitate
Anti topoizomeraza (SCL 70) Sclerodermie sistemica difuza
Anti centromer Sclerodermie sistemica limitata
Anti U1 RNP Boala mixta de tesut conjunctiv
Anti Jo1 Dermatomiozita
Anti histone LES, lupus medicamentos
Ce ştim despre LES ?
Boală inflamatorie sistemică care afectează multiple organe
Cea mai cunoscută/ frecventă între bolile de ţesut conjunctiv
Prototipul de boala autoimuna
model clinicopatogenetic pt. grupul colagenozelor
Asociată cu producerea de anticorpi antinucleari şi distrucţia tisulară
mediată imun
Spectrul clinic al LES este larg
variază între forme foarte uşoare şi benigne & forme severe şi
ameninţătoare de viaţă
Evoluţia bolii este caracterizată de perioade de recăderi şi remisiuni
Există terapii imunodepresoare care sunt utilizate cu succes
General
• Febra - sdr febril
prelungit
• Astenie
• Stare generala
alterata
• Scadere ponderala –
sdr impregnare
Musculoscheletal
• Artrite/ artralgii
• Artropatia cronică
nonerozivă (artrita
Jaccoud)
• Osteonecroză
avasculară
• Mialgii / miozită /
miopatie
medicamentoasă
• Fibromialgie
Cutanat
Leziuni lupus-specifice
• Acut
•- Rash malar
•-Fotosensibilitate
• Leziuni buloase
•Subacut
•Cronic
•Lupus discoid localizat
•Lupus discoid
generalizat
•Lupus profundus
•Leziuni orale
•Alopecie noncicatricială,
generalizată sau circumscrisă
Leziuni non-lupus
specifice
•Paniculită
•Urticarie
•Vasculită
•Livedo reticularis
Cardiovascular
• Pericardita
• Miocardita
•Endocardita Libman-
Sachs
•Coronarita
•Ateroscleroza
coronariană
•Cardiomiopatia
hipertensivă
Pulmonar
•Pleurita/pleurezia
•Pneumonita acută lupică
•Hemoragia intraalveolară
•Boala interstiţială pulmonară
cronică
•HT pulmonară
•Embolia Pulmonară - SAPL
•Shrinking lung syndrome
•Infecţii pulmonare secundare
Sistem nervos
•Cefalee “refractară”
•Convulsii generalizate
•Meningită aseptică
•Stări confuzionale acute sau sindromcerebral organic
•Disfuncţii cognitive
•Modificări de dispoziţie şi afectivitate depresie, anxietate
•Hemoragie subarahnoidiană
•Hemoragie intracraniană
•Psihoză delirantă sau halucinatorie
•Alterarea stării de conştienţă
•Comă
•AVCsau AIT
•Convulsii focale
•Tromboza sinusurilor venoase
•Tulburări motorii ex. Coree
•Mielopatie: mielită transversă sau afectare sfincteriană
•Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
•Polineuropatie: acută/cronică, senzitivă/ motorie/
•vegetativă
•Mononeuropatie: izolată sau multiplex
•Sindromde tip Guillain-Barre
•Pseudoscleroză multiplă
Renal
• glomerulonefrita
lupica
• VI clase
Hematologic
• leucopenie
• anemie (hemolitica)
• trombocitopenie
Care este pacientul tipic cu
LES ?
Femeie, între 15 şi 45 de ani, rasa afroamericana
Orice varstă, creşte mult la varsta sexual activă
F: B = 8: 1 (varste extreme 2:1)
La B apare mai tarziu
de 3-4 ori mai frecventă la rasa neagră ! Forme mai severe
Prevalenţa:
afroamericane 1 la 250
caucasiene 1 la 4000
rolul hormonilor sexuali asupra autoimunitatii şi
fenomenelor autoimune!!!!!
Etiologie
Factori genetici
HLA
Alte gene
Factori hormonali
Factori de mediu
UV
Medicamente
Virusuri
Etiologie
Factori genetici
Gemeni - concordanţa 25% (33%) gemeni monozigoţi
DZ tip 1 (90%), PAR (15%)
AH
5 – 12% (10%) rudele apropiate ale pacienţilor cu LES
dezvoltă boala
Etnicitate
negri americani > negri afrocaraibieni > orientali >
caucasieni
Până în 2007
Identificate 9 gene şi regiuni genice – susceptibilitate pt LES
Gene codificate in regiunea CMH
codifica HLA cls I, II, III, TNF alfa, proteinele C2 si C4 – DR3, B8
cea mai puternica asociere cu LES pana in prezent – deficitul de complement
C1q – 87% (36 din 41 LES si 2 lupus discoid), C2 – 33%, C3 – 30%, infecţii piogenice, rash,
glomerulonefrite, C4 – 75%, C5-C8 < 10%, C9 – normal
Prima parte a cascadei complementului oferă protecţie pentru dezvoltarea LES !!!
Alterarea cleareance-ul celulelor apoptotice şi a complexelor imune care determină
“expunerea” resturilor nucleare răspunsului imun
Gene ce codifica regiunea Fc gamma-receptor, gena PDCD1
Mutatii modifica afinitatea subclaselor IgG
Din 2007
studii extinse de genomica (GWAS in SLE: genome-
wide association studies)
5 studii pe populatii europene
2 studii pe populatii asiatice
detectia unor gene noi cu locusuri specifice si
variatii genice
numarul genelor implicate in patogenia LES a ajuns la 30
Model of SLE-
associated genetic
variants in the
immune response
Deng, Y. & Tsao, B. P.
Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 683–692
HLA haplotypes
IRF5
IRF7
STAT4
TLR7
TLR9
PTPN22
FcγR
X-linked genes
(e.g. CD40L)
HLA
Etnică
Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3;
japonezi HLA DR2
Organul afectat
Nefrita alela DQB1 favorizează
nefrita, DR4 negativ asociat cu
nefrita
Subtipuri de autoAc
Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,
? IL-10
Gene asociate cu mecanismul
patogenetic, susceptibilitatea,
severitatea, tipul de
visceropatia si răspunsul la
terapie (eficienta, toxicitatea)
Etiologie
Factori hormonali
Predominanţa feminină - 8:1
Femeile inainte de pubertate si dupa menopauza - incidenta similara
cu barbatii
Femeile cu LES
16αlpha hidroxilării estronei (estrogen puternic)
testosteron
Bărbaţii cu LES – concentartii crescute de metaboliti estrogenici
F & B – niveluri prolactină
Estrogenii grăbesc evoluţia bolii experimentale la şoarecii NZB/NZW
Testosteronul are efect protector
!!! Terapia hormonală, contraceptivă, sarcină
Etiologie
Factori de mediu
UV
Fotosensibilitatea – exacerbează/declanşează boala
Cresterea legării Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cu demetilarea
ADN-ului
Medicamente
Lupusul medicamentos
anticonvulsante (fenitoin), antihipertensive (hidralazina), antiarithmice (procain.amida),
izoniazida (INH), agenti biologici
contraceptive orale
Ac anti-histone
Virusuri
Argument: antiADNds reactionează încrucişat cu ADN bacterian, Atg
indus, virusuri stimulatoare nespecifice ale raspusului imun
Virusul Ebstein Barr
Virusul T-limfotrofic uman tip I
HIV
HCV
parvoviroze
Etiopatogeneza LES
Dörner, T. (2011) Deciphering the role of NETs and networks in SLE
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2011.200
Patogeneză
Leziuni mediate prin CIC – indirect
Depozitarea CIC activarea complementului
Producerea de mediatori solubili (C3, C4)
Eliberarea enzimelor hidrolitice
Secreţia citokine
Leziuni produse de Ac – direct ?
Ac anti celulari – leucopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie
Ac antiADNds – nefrită lupică ! Modele animale
Ac anti-Ro/SS-A – fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal BAV
Antifosfolipidici – tromboze prin reacţie cu endoteliul vascular
răspuns
inflamator prin
activarea PMN
şi Mo/Mf
Morfopatologie
Leziuni cutanate
Lupus band test
Depozitarea Ig în joncţunea
dermoepidermică (IgG, IgM,
IgA, fracţiuni complement)
Imunofluorescenţă
Inclusiv pe arii de tegument
normale şi neexpuse la soare
1982 ACR Criteria for
classification of SLE
Emphasize the multi-
systemic nature of the
disease
Cutaneous lupus - over-
rated
Other organs definitions
(CNS, lung) – outdated
Serologic criterion –
without complement
Historical and cumulative
– time is often required to
accrues 4 criteria
• > 30 years
Classification of the disease
W Osler
“if you listen to the patient they will lead you to the
diagnosis”
We know it when we see it !!!
Clinical judgment >> ACR classification criteria
2 criteria (ADNds + glomerulonephritis at renal biopsy) =
SLE
4 nonspecific criteria (arthritis, oral ulceration,
leucopoenia, AAN ) ≠ SLE
SLICC Revision of the ACR Classification
Criteria for SLE
Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic
(SLICC)
address the major deficiencies of the ACR; ongoing validation
1. Acute or subacute cutaneous lupus
2. Chronic cutaneous lupus
3. Oral/Nasal ulcers
4. Nonscarring alopecia
5. Inflammatory synovitis with physician-observed
swelling of two or more joints OR tender joints
with morning stiffness
6. Serositis
7. Renal: Urine protein/creatinine (or 24 hr urine
protein) representing at least 500 mg of
protein/24 hr or red blood cell casts
8. Neurologic: seizures, psychosis, mononeuritis
multiplex, myelitis, peripheral or cranial
neuropathy, cerebritis (acute confusional state)
9. Hemolytic anemia
10. Leukopenia (<4000/mm3 at least once)
OR
Lymphopenia (<1000/mm3 at least once)
11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once
Immunologic Criteria
1. ANA - above laboratory reference range
2. Anti-dsDNA above laboratory reference
range (except ELISA: twice above laboratory
reference range)
3. Anti-Sm
4. Antiphospholipid antibody, lupus
anticoagulant, false-positive test for syphilis
anticardiolipin–at least twice normal or
medium-high titer, anti-b2 glycoprotein 1
5. Low complement low C3, low C4, low CH50
6. Direct Coombs test in absence of hemolytic
anemia
Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), ; SLICC
Revision of the ACR Classification Criteria for SLE [abstract]. Arthritis Rheum
2009;60 Suppl 10 :895
DOI: 10.1002/art.25975
10
12
12
32
35
42
42
44
46
46
48
50
51
71
80
97
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Figure 2. Cumulative percentage incidence of 16 clinical and laboratory manifestations of SLE,
based on approximately 2000 patients evaluated in seven studies since 1975.
ARTHRITIS OR ARTHRALGIA OR MYALGIA
S KIN CHANGES
LOW COMP LEMENT
P OS ITIVE ANA
COGNITIVE DYS FUNCTION
FEVER
HIGH a nt i- ds DNA
LEUKOP ENIA
P LEURITIS
P ROTEINURIA
ANEMIA
ANTIP HOS P HOLIP ID ANTIB ODIES
HIGH GAMMA GLOB ULIN
P LEURAL OR P ERICARDIAL EFFUS ION
CENTRAL NERVOUS S YS TEM VAS CULITIS
LYMP HADENOP ATHY
Prezentare clinică
Manifestări musculoscheletale
Artrite/ artralgii
acute sau cronice, episodice sau
migratorii, simetrice sau nu, tip
”reumatoid”
Uneori asociere cu PAR - RHUPUS
Artropatia cronică nonerozivă
(artrita Jaccoud)
Osteonecroză avasculară – cap
femural (frecv.), humeral,
mandibula
Mialgii / miozită / miopatie
medicamentoasă
Fibromialgie
Manifestări musculoscheletale
Artropatia cronică nonerozivă : artrita
Jaccoud
Care dintre urmatoarele
manifestari cutanate nu sunt
criterii de diagnostic pentru LES?
1. Rash malar
2. Rash discoid
3. Fotosensibilitate
4. Lupus pernio
5. Lupus profundus
Manifestări cutanate I
Leziuni lupus-specifice
Acut
Rash malar “în fluture”
Eritem generalizat – arii expuse la soare, fotosensibilitate
Leziuni buloase
Subacut
Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform, recurente
Cronic
Rash discoid
Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
Manifestări cutanate II
Leziuni lupus-specifice
Cronic
Lupus discoid localizat
Lupus discoid generalizat
Lupus profundus
Leziuni orale - ulceratii orale
Alopecie noncicatricială, generalizată sau circumscrisă
Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice
Paniculită
Urticarie
Vasculită
Livedo reticularis
Care este cea mai frecventa
manifestare cardiovasculara in
LES?
1. Miocardita
2. Endocardita Libman Sacks
3. Pericardita
4. HT pulmonara
5. Coronarita
Manifestări cardiovasculare
Pericardita
Cea mai frecventă
manifestare, adesea
asimptomatică, rar
tamponadă !
Miocardita
Rară, tablou nespecific
Colectie pericardica ecocardiografica si modificari
ECG de pericardita acuta
Manifestări cardiovasculare
Endocardita Libman-Sachs –
valvulopatia
Mai ales mitrală
sufluri, vegetaţii adesea
multivalvulare,
asociata cu SAPL
Coronarita
Ateroscleroza coronariană
Boala coronariană precoce, mai
frecventă, mai severă
Cardiomiopatia hipertensivă
Endocardita aseptica (Libman-Sacks) a valvei
mitrale la pacienta cu LES si SAPL : aspect
ecocardiografic
Manifestări pleuropulmonare
Pleurita/pleurezia
frecventă 30-60%, adesea asimptomatică, asociată pericarditei
Pneumonita acută lupică
! Pneumonie infecţioasă
Hemoragia intraalveolară
Foarte gravă
Boala interstiţială pulmonară cronică
HT pulmonară
Embolia Pulmonară - SAPL
Shrinking lung syndrome
Infecţii pulmonare secundare
Pleurezie stanga - asimptomatică,
asociată pericarditei
Hemoragia intraalveolară – “plaman alb”
Afectarea renală
Cea mai serioasă dintre afectări !!!
Multe asimptomatice cu evoluţie insidioasă
Leziuni histologice renale de grade diferite – 100% din
pacienţii cu LES
Trebuie cautata activ !
Examen urină
Nicturia – anunţă instalarea disfuncţiei glomerulare
Urina “spumoasă” – asociată cu proteinurie însemnată
Hematurie microscopică, proteinurie, cilindrii
Insuficienţa renală
Cronică – rezultatul leziunilor cumulative, caracter progresiv
Acută - excepţională
Rapid progresivă - % mic de cazuri !
Afectarea renală II
Puncţia biopsie renală
Când ?
Factori de prognostic infaust
Vârstă tânără
Sex masculin
Nivel crescut al creatininei
Index cronicitate > 3
Rasa neagră
Teste serologice de urmărire
Anti-ADNds +
Complement redus – C3, C4, CH50
Lupus diffuse proliferative glomerulonephritis (classe IV WHO)
Lupus membranous glomerulonephritis (classe V WHO )
Different types of lupus nephritis
II IV
III V
Afectarea neuropshihiatrică
Difuză
Cefalee “refractară”
Convulsii generalizate
Meningită aseptică
Stări confuzionale acute sau sindrom cerebral organic
Disfuncţii cognitive
Modificări de dispoziţie şi afectivitate depresie, anxietate
Hemoragie subarahnoidiană
Hemoragie intracraniană
Psihoză delirantă sau halucinatorie
Alterarea stării de conştienţă
Comă
Afectarea neuropshihiatrică
Focală
AVC sau AIT
Convulsii focale
Tromboza sinusurilor venoase
Tulburări motorii ex. Coree
Mielopatie: mielită transversă sau afectare sfincteriană
Plexopatie: brahial, sau lombosacrat
Polineuropatie: acută/cronică, senzitivă/ motorie/
vegetativă
Mononeuropatie: izolată sau multiplex
Sindrom de tip Guillain-Barre
Pseudoscleroză multiplă
Afectarea neuropshihiatrică
Evaluare laborator si imagistică
Anticorpi antifosfolipidici
Mai ales manifestări focale
Anticorpi antineuronali din LCR
Manifestări centrale difuze
Anticorpi antiproteina P ribosomală (anti-P)
Tulburări psihiatrice (depresie, psihoză, etc.)
RMN– nu există leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni
puncţia lombară – imunologie
EEG
Evaluare psihologica seriata
Afectarea neuropshihiatrică
Neurolupus : MRI (T2)
numerous hypersignals
in the white matter
Left parietal infarct in a
patient with systemic
lupus and
antiphospholipid
syndrome
Teste de laborator
Anomalii hematologice
Anemia
1/3 din cazuri, boală inflamatorie cronică, AH cu Ac antieritrocitari (test Coombs),
insuficienţa renală, medicamente, etc.
Leucopenia
Ac antileucocitari, mai rar medicamentoasă !
Trombocitopenia
Ac antitrombocitari , asociere cu SAPL
Reactanţii de fază acută
VSH
Crescut adesea, dar nu reflectă activitatea bolii
CRP
De obicei normală - ! Infecţii, serozită
Teste de laborator II
Imunglobulinele
Gammapatie policlonală generală discreta – expresia activării policlonale a
LB
Complementul
C3, C4
consumarea în procesele imune – diagnostic + urmărire
se asociază frecvent cu boala renală activă
!!! Deficitele congenitale de complement
Autoanticorpii
Citotoxici: antieritrociatri, plachetari, leucocitari, etc.
Anticorpii antinucleari AAN – IF – 95% din cazuri
Anticorpii antinucleari
AAN apar şi în alte boli decat in LES – nu sunt specifici
Poliartrită reumatoidă (PAR) - 50-75%
Boală mixtă de ţesut conjunctiv (BMTC) - 95-100%
Sclerodermie sistemică (ScS)
– 40-75%
Polimiozită (PM) - 80%
Sindrom Sjogren (SSj) - 75-90%
Sindrom Felty - 100%
Artrită cronică juvenilă – 16%
Poliartrită reumatoidă – 25-50%
Ciroză (indiferent de cauză)
- 15%
Boli hepatice autoimune - 60-90%
(hepatită autoimună, ciroză biliară primitivă)
Anticorpii antinucleari
Poate avea AAN pozitivi o persoană normală ?
Da
5 % din populaţia normală poate avea AAN +;
procente mai mari (pană la 15%) pot apare la femei, vârstnici şi rude ale pacienţilor cu boli autoimune
Titruri mici < 1/320
Aspect pătat sau omogen
Poate fi un pacient cu LES cu AAN negativi ?
Da
2-5 % din pacienţii cu LES activ netratat sunt seronegativi pentru AAN în IF
au anti-Ro/SS-A, dar substratul conţine prea puţin antigen
Există AAN specifici pentru LES ?
ADN ds - sensibilitate 70%, specificitate 75-100%
Anti-Sm - 25%
anti-ribosomal - P0, P1, P2 – 15%
Antigen nuclear proliferativ PCNA – 3%
Anticorpii antinucleari
Există asocieri între AAN şi manifestarea de LES ?
ADN ds - nefrita
Anti-RNP (U1 RNP) – miozita, fenomenul Raynaud şi LES mai puţin sever
Anti-Sm - neurolupus SNC, nefrita
anti-Ro /SS-A - limfopenia, fotosensibilitatea, lupusul neonatal,
deficienţa congenitală de C2, sindrom Sjogren sicca
Anti-La/ SS-B - lupus neonatal, S Sjogren
Anti-ribosomal P proteina – psihoza
Anti-RA 33 - artrita erozivă
Anti SCL 70 - sclerodermia sistemica
Pot fi utilizaţi AAN în urmărirea evoluţiei bolii ?
NU !
Eventual pattern-ul !
Anti – ADNds titru
Complement titru
Quiz
Care dintre următoarele face parte dintre
criteriile de clasificare a lupusului eritematos
sistemic (LES) ? (un singur raspuns corect)
a) Fenomen Raynaud
b) Nivel redus de complement
c) Ulceratii orale
d) Alopecie
e) Endocardita Libman Sacks
Quiz
Femeie in varsta de 33 ani admisa pentru precizare de
diagnostic. Este “slăbită” în ultimele săptămâni cu artralgii
inflamatorii, durere toracică cu carater de junghi, tuse,
subfebrilitate.
Examenul obiectiv evidenţiază zgomote cardiace diminuate,
frecătură la baza stăngă şi tumefieri ale articulaţiilor mici.
Laboratorul evidenţiază L-2000/mm3.
Care este cel mai bun test pentru confirmarea diagnosticului ?
a) C3
b) Anti-Scl-70
c) Anti ADN ss (single stranded, simplu catenar)
d) Anti ADNds (double stranded dublu catenar)
e) Anti-SSA (anti Ro)
Quiz
Dacă o femeie cu LES doreste să aibă o
sarcină care sunt anticorpii care ar trebui
testati inainte (risc de avort, lupus neonatal
cu BAV, etc) ?
a) AAN
b) Anti-Sm
c) Anti-Ro
d) Anti ADNds
e) Anti fosfolipidici
Evoluţie - prognostic
Spectrul clinic larg de la forme uşoare şi benigne la manifestări ameniţătoare de viaţă
Recăderi/remisiuni
Prognostic
Rata supravieţuire la 10 ani – 90 %
Rata supravieţuire la 20 ani – 70 %
Deces
Infecţii ! Imunodeprimaţi
Evenimente vasculare acute
Rar boală activă, vasculită SNC, hemoragie intraalveolara, insuficienţe terminale de organ – rinichi
ATS precoce !!!
Elemente prognostic infaust
Rasă – neagră
Factori socioeconomici - standard social
Organe afectate – SNC, rinichi
Tratament
Recomandări generale
Fotoprotecţia
Evitarea expunerii la soare !
Evitarea medicamentelor cu potenţial de fotosensibilizare (ex antibiotice)
Creme cu factori de protecţie > 15SPF
Controlul infecţiilor
Protecţie antibiotică în cursul procedurilor stomatologice şi endoscopice
Vaccinarea antigripală, antipneumococică ! NU Virusuri vii atenuate
Factorul hormonal
Evitarea anticoncepţionalelor
Sarcina nuanţare !
Protecţia cardiovasculară
Evitarea factorilor de risc cardiovasculari
Protecţie cardiovasculară – Aspirină 125mg/zi, statine
Tratament medicamentos
• dupa 50 de ani – primul medicament aprobat pentru LES !
• Benlysta (belimumab) – aprilie 2011
• Aspirina - 1949
• Hidroxiclorochina - 1955
• Prednison - 1955
Tratament medicamentos –
antimalarice şi steroizi
Antimalarice (Hidroxiclorochină şi
clorochină)
Manifestări cutanate,
musculoscheletale şi constituţionale
Efect fotoprotector
Efecte imunomodulatoare şi
protectoare vasculare si
antineoplazice
Sarcina, nefropatia, etc
Toti lupicii ar trebui sa urmeze
tratament cu HQ/Q !!! “in apa de
baut a lupicilor “
Efecte secundare rare
Digestive, erupţii cutanate
Leziuni retiniene ! Control oftalmologic
Tratament medicamentos – antimalarice şi
steroizi
Corticosteroizii
Au schimbat istoria naturala a lupuslui au crescut
supravietuirea
Preparate – prednison, metilprednisolon !
Doze, cale de administrare
“Pulse” terapia
Variante de economisire
Pulse sau imunodepresor saudoza alternă
Efecte secundare
Infecţiile
Osteoporoză – terapia antiosteoporotică
Ateroscleroză
GI ulcer, pancreatită, HDS
SNC
Dermatologice, oftalmologice, etc
Tratament medicamentos – imunodepresoare
Ciclofosfamidă (Endoxan®)
Pentru afectarea organ severa: Nefropatie ! , Neurolupus, Vasculită,
Hematologice refractare, boală pulmonară severă – alveolită, hemoragie
intraalveolară, etc.
Oral 1-3 mg/kgc
Perfuzie IV 10mg/kgc 4 -6 săpt
!!! Perioade cât mai scurte – 6 – 12 luni
Micofenolat mofetil (Cellcept®)
Alternativa la CF pt scheme inductie si la AZA pt intretinere
Azathioprină (Imuran®)
Nefrită – nu formele proliferative, forme mai puţin severe de afectare SNC,
hematologică sau pulmonară
Terapie de intretinere, “sparing” de cortizon
Afectare de organ mai putin severa
1-3mg/kgc/24 h
Efecte adverse – GI, medulare
Tratament medicamentos – imunodepresoare
Methotrexat
Articular, cutanat, manifestări generale
7,5 – 20mg/săptămână
Efecte adverse – GI, hepatice, medulare
Ciclosporina A (Sandimun®)
Preparat de rezervă
Forme rezistente de îmbolnăvire
Efecte secundare – HTA, creatinină, parestezii
Alte terapii medicamentoase : Terapii biologice
Belimumab (Benlista) – locul acesteia in terapie !
Rituximab – forme rezistente de nefrita lupica,
Epratuzumab, lupuzor, tocilizumab, anti IFN , etc
New Targeted Therapies Coming up
Glénat E: Serre (1986)
CTLA4-Ig
(Abatacept)
Anti-IFNα
(Sifalimumab)
Anti-LFA-1
(Efalizumab)
Anti-CD20
(Rituximab)
Anti-CD22
(Epratuzumab)
Anti-BLyS
(Belimumbab)
Principii de terapie medicamentoasa
Tratament precoce – evitarea daca este posibila a
steroizilor pe termen lung
Daca doze mari de steroizi sunt necesare – se adauga
agenti “economizatori” de cortizon (steroid sparing) si
reduceti cat de repede este posibil
Steroizii nu vor fi niciodata singura terapie pentru LES
Tratamentul se adapteaza organului afectat si severitatii
bolii
Orice medicament necesita evaluare periodica pentru
aprecierea riscului de toxicitate la medicamente
Tratament medicamentos – alte terapii
Imunglobuline iv
?
Indicaţie fermă – LES cu PTT sau trombocitopenii severe
Neurolupus, copii, sarcină, imunodeprimaţi sever
Hormoni sexuali:
Dehidroepiandrosteronul (DHEA)
Reduce activitatea în forme uşoare de LES
Dapsona, Thalidomida, Retinoizii
Lupusul cutanat, mai ales cronic, refractar
Efecte adverse – teratogene, hiperlipemie, neurotoxicitate, hepatită,
etc
Alte terapii nemedicamentoase
Chimioterapie mieloablativă
Transplant autolog de celule stem
Plasmafereză – rebound , asociat cu terapie citotoxică !
Quiz
Femeie în vârstă de 45 de ani este diagnosticată cu
LES de aproximativ 5 ani. Are intermittent rash
facial, fotosensibilitate , poliartrită şi anomalii
hematologice (leucopenii minore) tranzitorii (fara a
fi prezente in momentul examinarii). Ce terapie ar
fi cea mai potrivită pentru acest caz ?
a) Nici una
b) Micofenolat mofeti l
c) Ciclofosfamida
d) Hidroxiclorochina
e) Prednisone
Quiz
Femeie în vârstă de 33 de ani este diagnosticată
cu LES cu glomerulonefrita lupica clasa IV
(proliferativa) cu proteinurie semnificativa
(2,5g/24h). Mai are artralgii si subfebrilitati. Ce
terapie ar fi cea mai potrivită pentru acest caz ?
a) Nici unul
b) Metotrexat
c) Ciclofosfamida
d) Azatioprina
e) Plasmafereza