SIRS- Sepsis-Sepsis Sever

SRIS
SEPSIS SEPSIS SEVER
epidemiologie definitii patogenie tratament

Sepsisul sever o provocare pentru lumea medicala
Cauza majora de morbiditate si mortalitate Anual peste 750.000 de cazuri de sepsis sever in SUA In SUA peste 500 de pacienti mor zilnic cu

diagnosticul de sepsis sever
Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40 Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

Sepsisul sever comparatie cu alte cauze de deces
Incidenta sepsisului sever
300

Mortalitatea prin sepsis sever
250,000 200,000 150,000 100,000 50,000 0

Cazuri/100.000 locuitori

250 200 150 100 50 0
Decese/An (1995)

SIDA Colon San Cancer

IC

Sepsis sever

SIDA

Cancer Infract Sepsis sever san

National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

Sepsisul sever o provocare in continua amplificare
Prezent
1,800,000
1,600,000

Viitor
600,000

Cazuri de sepsis sever Populatia SUA

500,000

>750.000 cazuri de sepsis sever/an in SUA

1,400,000 1,200,000 1,000,000 300,000 800,000 600,000 400,000 100,000 200,000 200,000 400,000

2001

2025

2050

Anul Angus DC. Crit Care Med. 2001

Populatia totala a SUA/1.000

Cazuri de sepsis

Sepsisul sever o provocare semnificativa
60

50% 34%
‡

§

Mortalitatea (%)

40

28%

†

20

0
†Angus

‡Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40 §Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;1095-100

DC et al. Crit Care Med. 2001

Consensul Conferintei din 1991
 American College of Chest Physicians (ACCP) si Society of Critical Care Medicine (SCCM) au organizat o Conferinta in 1991 unde:  Au definit notiunile de sepsis si disfunctie organica  Au recomandat folosirea unor scoruri pentru aprecierea severitatii  S-au elaborat modelele sindroamelor:  Sindromul de raspuns inflamator sistemic  Sepsis  Sepsis sever  Sindromul de disfunctie multiorganica

Definitiile Consensului ACCP/SCCM


Infectie

 Raspuns inflamator la prezenta unui microorganism sau  Invazia unor tesuturi altfel sterile  Prezenta de bacterii viabile in sange



Sepsis sever Soc septic

 Sepsis  Disfuntie organica  Sepsis  Hipotensiune in ciuda umplerii patului vascular  Tulburari de pefuzie cu acidoza lactica, oligurie, alterarea starii de constienta





Bacteriemie:



Sindrom de Raspuns Inflamator Sistemic (SRIS)
 Raspuns sistemic la o varietate de factori  Infectie plus  2 criterii SRIS



Sindromul de Disfunctie Multiorganica (MODS)



Sepsis

 Alterarea functielor organice la un pacient bolnav  Homeostazia nu poate fi mentinuta fara interventie din exterior

Sepsisul: o afectiune complexa


Diagrama evidentiaza interelatiile dintre afectiunile infectioase, neinfectioase, SRIS, sepsis si sepsisul sever



Exista o stransa legatura intre inflamatie si hemostaza care prezinta alterari semnificative in sepsis si sepsisul sever

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2

SRIS: mai mult decat un raspuns inflamator sistemic


SRIS: Raspuns clinic la o agresiune nespecifica caracterizat prin: 2 din urmatoarele:
 Temperatura 38°C or 36°C  FC 90 batai/min  FR 20 resp/min  Nr. leucocite 12,000/mm3 sau 4,000/mm3 sau >10% neutrofile imature



Recent s-au evidentiat si o serie de modificari ale hemostaziei in SRIS

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2

Sepsis: mai mult decat inflamatie
 Sepsis:
 Prezenta sau suspiciunea de infectie  Doua sau mai multe criterii de SRIS

 Asocierea semnificativa cu tulburari ale hemostazei
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2

Sepsisul sever: Disfunctie organica acuta si tulburarea hemostazei


Sepsis sever: Sepsis cu manifestari de disfunctie organica in cel putin 2 din urmatoarele sisteme:
       Cardiovascular Renal Respirator Hepatic Hemostasza SNC Acidoza metabolica neexplicata

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2

Disfunctia organica marker al sepsisului sever
Alterarea constientei Confuzie Delir Psihoze Tahicardie Hipotensiune  PVC  POAP

Polipnee PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2  300 Icter  Transaminazelor  Albuminei  TP, TQ

Oligurie Anurie  Creatininei

 Trombocitelor  TP/TPA  Proteina C  D-dimerilor

Sepsisul sever: sindrom clinic complex si impredictibil
Mortalitate ridicata (28%-50%) – legata de severitatea disfunctiei organice Afecteaza o populatie eterogena d.p.d.v. al varstei, sexului, statusului imun, afectiunilor asociate, substratului genetic, agentului etiologic, etc. Evolutia este dificil de prevazut - legata de severitatea disfunctiei organice Etiopatogenia inca incomplet precizata
Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14

Sepsisul sever: o retea integrata de evenimente fiziopatologice
Sepsisul sever este asociat cu 3 evenimente: Inflamatie
sistemica

Activarea Coagularii
TRIADA

 Infectia, cu activarea inflamatiei sistemice  Activarea coagularii  Alterarea fibrinolizei

Alterarea fibrinolizei

Sepsisul sever: o retea integrata de evenimente fiziopatologice
Infectia:
 Determina activarea inflamatiei sistemice  Eliberarea de citokine pro-inflamatorii responsabile de tabloul clinic din sepsis:





Factorul de necroza tumorala (TNF) Interleukina-1 (IL-1) Interleukina-6 (IL-6)

LBP – lipopolysaccharide binding protein

 Citokinele proinflamatorii sunt respunzatoare de:




Leziunile endoteliale Modificari ale endoteliului: – Cresterea exprimarii de Factor tisular (TF) – Eliberarea de Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)

Activarea inflamatiei in sepsis
14
Endotoxina (ng/L) 12 IL-6 (U/mL) 0 60 120 180 240 300 360

10 8
6

2

0

Minute dupa injectarea de endotoxina de E. Coli van Deventer SJ et al. Blood. 1990;76:2520-6.

TNF (ng/L)

4

Sepsisul sever: o retea integrata de evenimente fiziopatologice
Activarea coagularii:
 Modificarile inflamatorii  trigger pentru activarea coagularii pe calea extrinseca  Nu intotdeauna activarea coagularii conduce la coagulare intravasculara diseminata (CID)  La majoritatea pacientilor exista o activare subclinica a hemostazei determinata prin alterarea parametrilor hemostatici  Experimental -  complexelor TrombinaAntitrombina (TAT)   D-Dimerilor – markeri ai coagularii si fibrinolizei asociate

Activarea coagularii in sepsisul sever
Pacienti (%)

 La majoritatea pacientilor are loc cresterea D-dimerilor si scaderea Proteinei C  Trombocitopenia, cresterea TP si TPA este neobisnuita  Concluzii:  Activarea coagularii in sepsisul sever nu este de tip CID  Scaderea Proteinei C are un rol important in aparitia starii de hipercoagulabilitate din sepsis si contribuie la aparitia disfunctiei multiorganice

100

80 60
40 20 0

Sepsisul sever: o retea integrata de evenimente fiziopatologice
Afectarea fibrinolizei:
  plasminogenului plasmatic cu mentinerea normala a nivelului antiplasminei  Eliberarea de Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) cu generarea in exces de thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)

Afectarea fibrinolizei in socul septic
Raportul Plasminogen/antiplasmina

1.2 1.0
PAI-1 (ng/mL)

60 50

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

* *

40 30 20 10 0

* *

*

*

*

*

* *

*P<.05 vs normal values
P<.05 survivors vs nonsurvivors

* P<.05 vs normal values

1
Survivors (n=23)

4

7
Nonsurvivors (n=25)

1

4

7

Time after hospital admission (day)

Time after hospital admission (day) Normal Values

Lorente JA et al. Chest. 1993;103:1536-42.

Dezechilibrul hemostazei in sepsisul sever

HEMOSTAZA

Sepsisul sever: un cerc vicios al inflamatiei si coagulopatiei
 Sepsisul sever este consecinta deficitului mecanismelor care se opun coagularii, inflamatiei si fibrinolizei

 Recunoasterea precoce a sepsisului este esentiala pentru interventia rapida in vederea prevenirii declansarii triadei fiziopatologice care poate duce la insuficienta multiorganica si deces chiar si in conditiile in care procesul infectios este controlat

SEPSIS

ACUTE ORGAN DYSFUNCTION (Severe Sepsis)

DEATH

MODS – inca un pas spre “final”
Disfunctie endoteliala si Tromboza microvasculara

Hipoperfuzie - Ischemie

Disfunctie organica acuta (Sepsis sever)

Sindrom de disfunctie multiorganica (MODS)

Relatia SIRS - MODS

Relatia SIRS - MODS

Disfunctia organica
Alterarea constientei Confuzie Delir Psihoze Tahicardie Hipotensiune  PVC  POAP

Polipnee PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2  300 Icter  Transaminazelor  Albuminei  TP, TQ

Oligurie Anurie  Creatininei

 Trombocitelor  TP/TPA  Proteina C  D-dimerilor

MODS – aspecte particulare
Cea mai frecventa cauza de deces in randul pacientilor internati in terapia intensiva
Clinic  model usor de identificat Biologic  sute de modificari  imposibilitatea evidentierii unui anume eveniment sau proces ca baza de plecare pentru modificarile fiziopatologice

MODS – mecanisme patogenice
Infectia necontrolata Inflamatia sistemica Paralizia sistemului imun Hipoxia tisulara Dereglarea apoptozei Coagulopatia microvasculara Axul intestin - ficat

MODS – mecanisme patogenice Infectia necontrolata (1)
 Primul model patogenic in MODS  Infectia:  Cel mai adesea prezenta, dar nu obligator  In multe cazuri urmeaza si nu precede MODS  Flora cel mai des intalnita cuprinde  Germeni oportunisti, cu virulenta scazuta – Candida, – Stafilococi coagulazo-negativi – Pseudomonas – Enterococi Germeni din mediul intraspitalicesc – Acinetobacter – Sternotrophomonas – Stafilococi meticilin-rezistenti – Enterococi vancomicin-rezistenti

MODS – mecanisme patogenice Infectia necontrolata (2)
 

Produsii toxici ai bacteriilor – endotoxinele Endotoxinemia


Mai frecventa evidentiata la pacientul critic decat markerii infectiei Nu se coreleaza cu evidentierea germenilor in culturi





Absorbtia endotoxinelor
 Tractul

gastro-intestinal

 Pulmonar

MODS – mecanisme patogenice Infectia necontrolata (3)
Metaanalizele privind profilaxia infectiilor prin decontaminarea selectiva a tractului gatrointestinal evidentiaza:
    

O reducere importanta a ratei infectiilor Scadera incidentei bacteriemiei Nu influenteaza semnificativ rata mortalitatii Pneumonia Peritonita

Cele mai frecvente infectii asociate cu MODS
 

MODS – mecanisme patogenice Infectia necontrolata (4)
Trialurile clinice privind efectul endotoxinelor ca strategie terapeutica:



neutralizarii

Nu au evidentiat un efect benefic asupra prognosticului Din contra ar putea fi daunator



MODS – mecanisme patogenice Inflamatia sistemica (1)
Majoritatea pacientilor cu MODS prezinte semne clinice si biologice de inflamatie sistemica Este dificil de separat semnele clinice de inflamatie de prezenta infectiei Rata de supravietuire este influentata mai mult de severitatea raspunsului inflamator decat de prezenta/absenta infectiei

MODS – mecanisme patogenice Inflamatia sistemica (2)
 Nivelul seric crescut de citokine proi-nflamatorii (TNF, IL-6) se asociaza cu:  Severitatea disfunctiei organice  Riscul de deces  Rolul TNF si al altor citokine in patogenia MODS  Initiaza apoptoza (moartea programata) celulara  Stimuleaza elibererea de oxid nitric  Vasodilatatie, hipotensiune, rezistenta la actiunea agentilor adrenergici  Efect procoagulant la nivel endotelial  Inhibarea trombomodulinei – esentiala in activarea proteinei C (inhibitor al coagularii)  Efect procoagulant

MODS – mecanisme patogenice Paralizia imuna
Model alternativ in patogenia MODS Existenta unei stari de imunodeficienta sau de “paralizie imuna”
 Anergie la hipersensibilitatea de tip intarziat  Alterarea sintezei de anticorpi  Reducerea expresiei de Ag (HLA-DR) la nivelul monocitelor  Cresterea nivelului seric al citokinelor anti-inflamattorii (IL-10)

MODS – mecanisme patogenice Hipoxia tisulara (1)
 Transportul sau utilizarea inadecvata a oxigenului  perturbarea functiei celulelor  disfunctie organica  Hipoxia regionala – dupa rerstaurarea circulatiei  Tractul gastro-intestinal  Cerebrala  Trialuri privind ameliorarea hipoxiei tisulare:  Dobutamina  Transfuzie Agravarea disfunctiei organice

MODS – mecanisme patogenice Hipoxia tisulara (2)
 Eritrocitele transfuzate  Nu ajung la tesuturi datorita aglutinarii intravasculare  Vechi  Nedeformabile  Au capacitate scazuta de transport al O2
 “Hipoxia citopatica” – tulburarea utilizarii intracelulare a oxigenului, in ciuda unui aport exogen corespunzator

MODS – mecanisme patogenice Dereglarea apoptozei (1)
 Apoptoza
 proces fiziologic de activare endogena a mecanismelor care conduc in final la moartea celulei, cu transformarea ei in vezicula si fagocitarea de catre macrofage  Proces fundamental in:  Dezvoltarea embriologica  Maturarea imuna  Turnover-ul epiteliilor  Rezolutia proceselor inflamatoare

MODS – mecanisme patogenice Dereglarea apoptozei (2)
 Dereglarea apoptozei in starile critice:
  limfocite si celulele ep. intestinale   neutrofile

 Apoptoza excesiva este implicata in afectarea
 Hepatica  Renala  Cardiaca

 Paradoxal activarea apoptozei se coreleaza cu o rata de supravietuire mai ridicata in anumite situatii:
 Pseudomonas – celulele epiteliale traheale  E. Coli – neutrofilele pulmonare

 Nu sunt disponibile terapii de modulare a apoptozei

MODS – mecanisme patogenice Coagulopatia microvasculara (1)
Exista o legatura stransa intre mecanismele reglatoare ale inflamatiei si coagularii Toate trialurile  legatura dintre perturbarea coagularii (coagularea intravasculara) si aparitia disfunctiilor organice

MODS – mecanisme patogenice Coagulopatia microvasculara (2)
Bacterii Endotoxine Citokine

Inhiba

Exprimarea factorilor tisulari celulele endoteliale monocite Activarea F VII Declansarea coagularii

CID

Formarea de fibrina Fibrinoliza

Inhibitori (prot. C)

MODS – mecanisme patogenice Coagulopatia microvasculara (3)
Exista o legatura stransa intre mecanismele reglatoare ale inflamatiei si coagularii Toate trialurile  legatura dintre perturbarea coagularii (coagularea intravasculara) si aparitia disfunctiilor organice

Hemostaza
Hematii Leucocite Trombocite

Celule endoteliale Leucocite Fibrina Hematii

Hemostaza Thrombosis
Platelet Trombocit

Hematii Cell Red Blood

Fibrina Fibrin

Calea intrinseca

Coagularea
Calea FT
a FT-VII a

Contact

IX

XI XIIa

Factor Tisular + VII X Calea extrinseca
Protrombina

XIa IXa

VIIIa Va Xa
(Prothrombinaza)

XIII Trombina

Proteina C, Proteina S Antitrombina III

Fibrinogen

Fibrina
(instabila)

XIIIa

Fibrina
(stabila)

Fibrinoliza
PAI-1

Plasminogen Activare Extrinseca: t-PA, urokinase Intrinseca: factor XIIa, HMWK, kalikreina Exogena: streptokinaza Antiplasmina Fibrina, fibrinogen
PAI-1= Plasminogen -Activator Inhibitor-1
t-PA = Tissue Plasminogen activator

Plasmina

Produsi de degradare ai fibrinei, fibrinogenului

Coagularea intravasculara diseminata
Activarea coagularii pe calea FT

Depunere intravasculara de fibrina

Depletia trombicitelor si a factorilor de coagulare

Tromboze ale vaselor mici si mijlocii

Sangerare

Insuficienta organica

DECES

Modificari microscopice in CID

 Fragmente  Schistocite  Absenta trombocitelor

MODS – mecanisme patogenice Axul intestin - ficat

Tratamentul sepsisului sever:
1. Controlul sursei de infectie
2. Antibiotice 3. Suportul hemodinamic 4. Ventilatia mecanica 5. Epurarea extrarenala

6. Sedarea/analgesia
7. Nutritia adecvata

8. Suport hematologic
9. Masuri nespecifice 10. Perspective terapeutice